维普资讯 http://www.cqvip.com 中国优生与遗传杂志２００７年第１５卷第２期 ·８３· 硫酸普拉睾酮钠诱导大鼠多囊卵巢综合征 动物模型的实验研究 张娟 ，朱桂金 ，王昕荣 。徐蓓 ，胡琳莉 ４３００１０） （１．华中科技大学同济医学院附属同济医院生殖中心，武汉摘要：目的４３００３０ ２．解放军第１６１中心医院妇产科，武汉研究硫酸普拉睾酮钠诱导大鼠多囊卵巢综合征动物模型的实验方法。方法采用脱氢表雄酮（ＤＨＥＡ） 硫酸钠盐制剂硫酸普拉睾酮钠９ｍｇ／１００ｇ／日皮下注射２３日龄雌性大鼠２０ｄ，分别观察大鼠卵巢外观、重量、光镜（ＨＥ染色）及 透视电镜改变，测定血清睾酮（Ｔ）、雌二醇（Ｅ，）、孕酮（Ｐ）、催乳素（ＰＲＬ）含量。结果血内分泌改变与ＰＣＯＳ病人相似。是较理想的ＰＣＯＳ动物模型。 ＰＣＯＳ组大鼠卵巢呈多囊样改变，卵巢 重量、血清Ｔ和Ｅ：均显著高于对照组（Ｐ＜０．０５）。结论硫酸普拉睾酮钠诱导的雌性大鼠ＰＣＯＳ动物模型卵巢病理改变及 关键词：硫酸普拉睾酮钠；多囊卵巢综合征；动物模型 中图分类号：Ｒ一３３２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—９５３４（２００７）０２—００８３—０２ Ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｒａｔ ｐｏｌｙｃｙｓｔｌｃ ｏｖａｒｉａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＰＣＯＳ）ｍｏｄｅｌ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｏｄｉｕｍ ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ．ＺＨＡＮＧ Ｊｕａｎ ，ＺＨＵ Ｇｕｉ一 ｎ ，ＷＡＮＧ Ｘｉｎ—ｒｏｎｇ ，ＸＵ Ｂｅｉ ，ＨＵ Ｌｉｎ—ｌｉ ．（１．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｍｅｄ￣ａｌ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｔｏｎｇｆｉ Ｈｏ￣ｉｍｌ，Ｔｏｎ￣ｉ Ｍｅｄ￣ａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａ— ｚｈｏｎｇ Ｕｎｉｅｒｖｓｉｔｙ ｏｆＳｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ，４３００３０ ２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｆＯｂｓｏｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，ＰＬＡ Ｎｏ．１６１ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕ— ｈａｎ，４３００１０） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｉａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＰＣＯＳ）ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｆｄ￣ｄｉｕｍ ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：２３一ｄａｙ—ｏｌｄ ｆｅｍａｌｅ ｒａｔｓ ｗｅｒｅ ｉｎｊｅｃｔｅｄ ｄａｉｌｙ Ｓ．Ｃ．ｗｉｔｈ ｓｏｄｉｕｍ ｐｒａｓｔｅｏｎｅｒ ｓｕｌｆａｔｅ ９ｍｇ／ｌＯＯｇ ｆｏｒ ｕｐ ｔｏ ２０ ｄａｙｓ．Ｔｈｅ ｏｖａｒｉ－ ｎ ａａｓｐｅｃｔ，ｗｅｉｇｈｔ，ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｓｅｒｕｍ ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ（Ｔ），ｅｓｔｒａｄｉｏｌ（Ｅ２），ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ（Ｐ），ｐｏｌｒａｃｔｉｎ（ＰＲＬ）ｌｅｖｅｌｓ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ．Ｒｅ－ ｓｕｈｓ：ｈｅＴ ｏｖａｒｉｎ ａｉｎ ｇｒｏｕｐ ＰＣＯＳ ｓｈｏｗｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ｃｙｓｔｓ．Ｏｖａｒｉｎ ａｗｅ／ｈｔ，ｇｓｅｒｕｍ Ｔ ｎｄ Ｅ２ａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｈｅｇｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｉｎ ｇｒｏｕｐ ｃｏｎｔｏｌ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｒｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｈｏｒｍｏｎａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｖａｒｉａｎ ｉｎ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍ ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ ｓｕｌ－ ｆａｔｅ ｉｎｄｕｃｅｄ ｒａｔ ＰＣＯＳ ｍｏｄｅｌ ｗｅｒｅ ｓｉｍｉｌｒ ｔａｏ ｔｈｏｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＰＣＯＳ．Ｉｔ Ｗａｓ ｐｒｏｖｅｄ ｔｏ ｂｅ ａｎ ｉｄｅａｌ ＰＣＯＳ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅ１． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｓｏｄｉｕｍ ｐｒａｓｔｅｒｏｎｅ ＳＵｌｆａｔｅ；ＰＣＯＳ；Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ 多囊卵巢综合征（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＰＣＯＳ）是育 龄期妇女最常见的生殖内分泌紊乱性疾病，是引起无排卵性 不孕的主要原因，发病率占生育期妇女的５％～２１％¨Ｊ。 １９３５年Ｓｔｅｉｎ—Ｌｅｖｅｎｔｌｌａｌ首次归纳此症候群为闭经、多毛、肥 胖、不孕和双侧卵巢囊性增大，被称为Ｓｔｅｉｎ—Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ综合 征。２００３年欧洲人类生殖协会和美国生殖医学协会在鹿特 丹联合对ＰＣＯＳ的诊断提出了建议的诊断标准：（１）偶发排 卵和（或）不排卵；（２）临床和（或）生化指标提示存在高雄激 为ＰＣＯＳ的基本特征之一，因此本研究参照Ｌｅｅ．ＭＴ．、Ａｎｄｅｒ－ ｓｏｎ．Ｅ、张晓薇等 的方法，采用注射外源性雄激素一脱氢 表雄酮（ＤＨＥＡ）进行大鼠ＰＣＯＳ的模型建立，并将用药方法 加以改进，以期寻找一种理想的ＰＣＯＳ的动物模型。 材料与方法 １．实验动物与分组及对照组，每组２０只。 ２１日龄未成年雌性ＳＤ大鼠，购自 华中科技大学同济医学院医学动物中心，随机分为ＰＣＯＳ组 素血症，并排除其他可能致病的因素，如先天性肾上腺增生， 分泌雄激素肿瘤，库欣氏综合征；（３）双侧卵巢多囊性改变： 双侧卵巢有≥１２个直径在２—９ｍｍ的小卵泡，和（或）卵巢 体积增大＞１０ｍｍ；（４）符合以上３项中两项者即可诊断。但 关于ＰＣＯＳ病因及发病机制目前尚无定论。现在由于ＰＣＯＳ 病人采用药物治疗效果较好，需要进行手术治疗的病人很 ２．药物及试剂 注射用硫酸普拉睾酮钠，扬州奥赛康 药业有限公司。注射用水，武汉滨湖制药厂。血清睾酮（Ｔ）、 雌二醇（Ｅ，）、孕酮（Ｐ）、催乳素（ＰＲＬ）检测试剂盒，美国Ｂａ— ｙｅｒ诊断公司。 ３．造模方法两组大鼠均于２１日龄断乳，喂以颗粒饲 料，自由饮水，适应性喂养２ｄ。２３日龄开始ＰＣＯＳ组大鼠每 日皮下注射硫酸普拉睾酮钠９ｍｇ／ｌＯＯｇ（相当于ＤＨＥＡ６ｍｇ／ ｌＯＯｇ）＋０．４ｍｌ注射用水，连续２０ｄ，以建立ＰＣＯＳ大鼠模型。 对照组同期每日皮下注射０．４ｍｌ注射用水，连续２０ｄ。 ４．检测指标 少，这对临床取材进行该病的病理生理机制的研究带来一定 困难。因此，建立多囊卵巢综合征动物模型对该病的深入研 究具有深远的意义。 有关多囊卵巢综合征的造模方法有多种，但迄今为止， 尚无一种公认的标准方法。多囊卵巢（ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ， ＰＣＯ）不仅在人，而且在许多动物都可以发生，如恒河猴、牛、 猫、豚鼠、大鼠等 。大鼠因为具有较稳定的动情周期，而且 （１）卵巢形态学观察两组大鼠于注药后２１日晨用 ６％水合氯醛麻醉，摘取双侧卵巢，在解剖显微镜下去除卵巢 对于实验研究又经济方便，因此被许多学者首选作为研究多 囊卵巢综合征的实验动物。目前由于雄激素过多已被公认 表面脂肪组织，称重，分别用４％多聚甲醛固定作光镜ＨＥ染 色及２．５％戊二醛固定作透视电镜检查。 维普资讯 http://www.cqvip.com ８４· （２）性激素测定 于注药后２１日晨取大鼠下腔静脉 中国优生与遗传杂志２００７年第１５卷第２期 为２５．７６±４．７１ｍｇ（ｎ＝３６），对照组卵巢重量为１９．５３±３． ５２ｒａｇ（ｎ＝３８），ＰＣＯＳ组卵巢重量明显高于对照组卵巢重量， 差异有非常显著性（Ｐ＜０．０１）。 血，３０００转／ｍｉｎ，离心３ｍｉｎ，收集血清，一２０￣Ｃ保存。采用化 学免疫发光法检测血清中Ｔ、Ｅ：、Ｐ、ＰＲＬ含量。 ５．统计方法计量资料采用均数±标准差（ ± ）表 示，结果经ｔ检验，数据分析采用ＳＰＳＳ１１．５统计软件包分析。 结果 ２．卵巢光镜ＨＥ染色观察与对照组相比，ＰＣＯＳ组卵 巢切面沿包膜下见较多大小基本一致的囊性扩张的卵泡，卵 泡内卵母细胞或放射冠消失，颗粒细胞排列松散，颗粒细胞 层变薄至２～３层甚至消失，卵泡膜细胞增生，较少有黄体形 成（图１）。对照组卵巢切面见不同发育时期的卵泡及多个 黄体形成，成熟卵泡内见卵母细胞及放射冠，颗粒细胞排列 整齐，形态完整，颗粒细胞层较厚，多为８～９层（图２）。 １．卵巢外观及重量与对照组相比，ＰＣＯＳ组卵巢体积 偏大，表面苍白，卵巢表面可见较多囊性扩张的卵泡。而对 照组卵巢表面色泽红，卵泡扩张不明显。ＰＣＯＳ组卵巢重量 图１ ＰＣＯＳ大鼠卵巢（ＨＥ Ｘ１００） ３．卵巢透视电镜观察 与对照组相比，ＰＣＯＳ组卵巢颗 粒细胞层数减少，细胞器数量及细胞内脂滴减少，颗粒细胞 形态变形，呈梭形变，细胞核核型不整，核内染色质浓集。细 图３ ＰＣＯＳ大鼠卵巢超微结构 ４．血清性激素测定与对照组相比，ＰＣＯＳ组血清Ｔ浓度 非常显著性增高（Ｐ＜０．０１），血清Ｅ：浓度显著性增高（Ｐ ＜０．０５）；血清Ｐ浓度均值较对照组偏低，无显著性差异（Ｐ ＞０．０５）；血清ＰＲＬ浓度均值较对照组稍增高，差异无显著 性（Ｐ＞０．０５）。见表１。 表１对照组与ＰＣＯＳ组血清性激素浓度比较（ ± ） 表示与对照组比较Ｐ＜０．０５， 表示与对照组比较Ｐ＜０．Ｏ１ 讨论 １９６２年Ｍａｈｅｓｈ ＶＢ和Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ ＲＢ第一个从ＰＣＯＳ妇 女卵巢组织中分离出ＤＨＥＡ ，他们报道大多数ＰＣＯＳ妇女 图２对照组大鼠卵巢（ＨＥ Ｘ１００） 胞间纤维增生，线粒体肿胀，线粒体嵴断裂甚至消失。卵泡 膜细胞层数增多，细胞内可见到脂滴（图３、４）。 图４对照组大鼠卵巢超微结构 在青春期开始出现症状，在青春期前的第一次雄激素突然升 高是ＤＨＥＡ和它的硫酸盐 。因此，推测ＤＨＥＡ升高可能是 导致ＰＣＯＳ的一个主要原因。随后的研究证实ＤＨＥＡ ＰＣＯＳ大鼠模型表现了许多人类ＰＣＯＳ的典型特征。ＤＨＥＡ 给药在未成年雌性大鼠的卵巢诱导多囊性改变，卵泡早熟， 无周期性和不排卵 一Ｉｏｌ。Ｌｅｅ ＭＴ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｅ等采用ＤＨＥＡ 皮下注射诱导ＳＤ雌性大鼠ＰＣＯＳ动物模型的研究，表现为 双侧卵巢多囊样改变，血性激素改变与ＰＣＯＳ病人相似 。 由于ＤＨＥＡ的原料药不溶于水，以往Ｌｅｅ ＭＴ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｅ及 张晓薇等 采用的造模方法均为ＤＨＥＡ加注射用油进行 皮下注射，但油剂皮下注射吸收缓慢，且容易在注射部位形 成硬结，影响药物的吸收。因此本实验将用药方法加以改 进，采用ＤＨＥＡ的硫酸钠盐制剂——硫酸普拉睾酮钠，将其 （下转第９６页） 维普资讯 http://www.cqvip.com ９６· 中国优生与遗传杂志２００７年第ｌ５卷第２期 玲等报道广东省发生率为６．５２％，男性发生率为１０．８７％， 女性发生率为５．１３％ ；林穗玲等报道广州市天河区总发 生率为２．４８％，男性发生率为４．１％，女性发生率为０． ８２％Ｉ４ ；肖鸽飞等报道广州市海珠区发生率为２．９２％，男性 发生率２．９５％，女性发生率为０．９６％ Ｊ。本文结果显示，东 ５０％的机会传给男性后代，而女性后代亦有５０％的机会成为 杂合子。由于女性杂合子的Ｇ６ＰＤ酶活性可接近正常或者 严重低下，故某些杂合子可能发病。发病的临床表现为急性 溶血、黄疸、贫血和新生儿高胆红素血症，有报道 ７ｊ Ｇ６ＰＤ缺 乏症的新生儿５０％发生高胆红素血症。虽然我市初步统计 的数字比广东省发生率低，但广东省是Ｇ６ＰＤ缺乏症的高发 区，全省各地不同地区差异较大，仍应普及推广Ｇ６ＰＤ缺乏 症的人群筛查，特别是在生育前对育龄夫妇双方进行Ｇ６ＰＤ 莞地区总发生率为４．１３％（９９／２３９９），男性发生率为４．５７％ （５１／１１１７），女性发生率为３．７４％（４８／１２８２），可看出东莞地 区Ｇ６ＰＤ的发生率明显低于广东省地区，但高于天河区和海 珠区的发生率，且男性发生率高于女性，与以上报道相似。 Ｇ６ＰＤ缺乏症是ｘ连锁不完全显性遗传病 Ｊ，编码 缺乏症个体和杂合子个体的筛查。通过筛查确诊为Ｇ６ＰＤ 缺乏的患者均发给Ｇ６ＰＤ缺乏携带卡，卡内列出禁用及慎用 Ｇ６ＰＤ酶基因位于ｘ染色体（Ｘｑ２８）上。男性细胞中只有一 的药物，指导患者避免接触诱因及禁食蚕豆类食物，预防溶 条ｘ染色体，一旦这唯一的ｘ染色体缺乏Ｇ６ＰＤ基因，则表 血性贫血的发生。产后留脐血尽早确诊Ｇ６ＰＤ缺乏，同时配 现为Ｇ６ＰＤ显著缺乏，故群体中存在的多为正常人和显著缺 合新生儿筛查，在各阶段采取措施则可预防或减弱Ｇ６ＰＤ缺 乏两类。而女性细胞中有两条ｘ染色体，如果仅有一条ｘ染 乏所致的急性溶血、高胆红素血症，儿童智力低下的发生，对 色体基因缺乏Ｇ６ＰＤ基因，则为杂合子，表现为中度缺乏，只 优生优育，提高我国出生人口素质有重要意义。 有两条ｘ染色体均缺乏Ｇ６ＰＤ基因才表现为显著缺乏。女 参考文献 性携带者（杂合子）每个细胞的两条ｘ染色体中只有一个有 ［１］杜传书．红细胞葡萄糖６一磷酸脱氢酶缺乏症检测的Ｇ６ＰＤ／ 活性，因而是具有两样红细胞（酶缺乏与正常的）的嵌合体， ６ＰＧＤ比值法［Ｊ］．中国优生与遗传杂志，１９９１，４：１－４． 不同人群的红细胞的比例差异很大，一些杂合子可以表现正 ［２］杜传书．遗传性溶血性贫血［Ｊ］．遗传与疾病，１９８６，３：１７１． 常，另一些则完全缺陷，因而杂合子女性在临床上有不同的 ［３］叶嘉玲，田佩玲，郑立新，等．７４８８例育龄人群Ｇ６ＰＤ缺乏症检查 表现度。根据以上遗传规律，男性Ｇ６ＰＤ缺乏绝大多数是显 结果分析［Ｊ］．中国优生与遗传杂志，２００５，１３（７）：３３． 著缺乏，女性缺乏绝大多数是中度缺乏，少数为显著缺乏。 ［４］林穗玲．广州市天河区红细胞葡萄糖６一磷酸脱氢酶缺乏症筛查 本文４５例Ｇ６ＰＤ显著缺乏患者中男性为３８例，占８７％（３８／ 结果分析［Ｊ］．中国优生与遗传杂志，２００１，９（３）：１０３． ４５），女性１３％（７／４５）；女性４８例Ｇ６ＰＤ缺乏患者中中度缺 ［５］肖鸽飞，等．红细胞葡萄糖６一磷酸脱氢酶缺乏症会增加乙型肝 乏为４ｌ例，占８５％（４１／４８），显著缺乏７例，占１５％（７／４８）。 炎病毒感染吗？［Ｊ］．中国优生与遗传杂志，１９９７，５（３）：９６． 以上结果均符合伴性不完全显性遗传的一般规律。 ［６］陈悦书，林宝爵，主编．血液学［Ｍ］．江苏科学技术出版社出版， １９８０．４５． 男性患者表现大多较严重，如果与正常女性结婚，所生 的女孩全部为杂合子，男孩则全部正常。女性纯合子与正常 ［７］江剑辉，马樊琴，宋诚燕，等．中国儿童保健杂志，２０００，８（５）： ２９９． 男性结婚，所生的男孩均为Ｇ６ＰＤ缺乏症患者，而女孩为杂 收稿日期：２００６—１０—２５ 合子。女性杂合子与正常男性结婚时，其所带致病基因有 ＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜＜ （上接第８４页） ｒｅｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｉｏｓｉｓ ａｒｅ ｍａｊｏｒ ｉｎｉｔｉａｌ ｅｖｅｎｔｓ ａｓ ｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｏ· 溶于注射用水皮下注射进行造模。实验结果表明，经硫酸普 ｇｅｎｓｉｓ ｏｆａｎｔｒａｌｆｏｌｌｉｃｌｅ［Ｊ］．Ａｎａｔ Ｒｅｃ，１９９７，２４９：４４～５３． 拉睾酮钠皮下注射２０天后，大鼠卵巢重量明显增加，囊性扩 ［５］张跷薇，邝健全，曾爱群，等．脱氢表雄酮诱导多囊卵巢综合征动 张的卵泡数较多，卵泡内卵母细胞或放射冠消失，颗粒细胞 物模型的研究［Ｊ］．广州医学院学报，２０００，２８（３）：１４～１７． 排列松散，颗粒细胞层变薄甚至消失，卵泡膜细胞增生；血清 ［６］Ｍａｈｅｓｈ ＶＢ，Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ ＲＢ．Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｍｎｅ ａｎｄ １７ｃｔ—ｈｙｄｒｏｘｙ一△５一ｐｒｅｇｎｅｎｏｌｏｎｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｔ、Ｅ 浓度明显增加。说明本实验所复制的动物模型无论是 从病理形态学变化，还是血清激素水平均与ＰＣＯＳ病人相 Ｓｔｅｉｎ—Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ＆Ｍｅｔａｂ，１９６２， ２２：４１—４４８． 似。实验结果提示，硫酸普拉睾酮钠诱导的大鼠ＰＣＯＳ动物 ［７］Ｍａｈｅｓｈ ＶＢ，Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ ＲＢ，Ｓｃｈｏｌｅｒ ＨＦＬ，ｅｔ ａ１．Ｓｔｅｒｏｉｄ ａｎｄ ｇｏｎａｄｏ． 模型可作为一种较理想的研究ＰＣＯＳ的动物模型。 ｔｒｏｐｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖ Ｅｎ— 参考文献 ｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｅｘｃｅｒｐｔａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ Ｓｅｒｉｅｓ Ｎｏ．２３８． ［１］Ｓｏｌｏｍｏｎ ＣＧ．Ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｐｒｅｖａ· １９７０，１６０—１６７． ｌｅｎｃｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ ｒｉｓｋｓ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｌｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ ［８］Ｋｎｕｄｓｅｎ ＪＦ，Ｃｏｓｔｏｆｆ Ａ，Ｍａｈｅｓｈ ＶＢ．Ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｍ，１９９９，２８：２４７—２６３． ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｉｒｅｓ ａｎｄ ａｃｙｃｌｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ［Ｊ］．Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，１９７５，２６： ［２］冯光荣，尤昭玲，贺冰，等。多囊卵巢综合征动物模型建立的研究 ８Ｏ７—８ｌ７。 现状与展望［Ｊ］。湖南中医药导报，２００４，１０（１）：４５～４６． ［９］Ｋｎｕｄｓｅｎ ＪＦ，Ｍａｈｅｓｈ ＶＢ。Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｃｏｃｉｏｕｓ ｓｅｘｕａｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ［３］Ｌｅｅ ＭＴ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｅ，Ｌｅｅ ＧＹ。Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｉｍｍａｔｕｒｅ ｒａｔ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ［Ｊ］。Ｅｎｄｏｃｒｉ— ｓｅｒｕｍ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ ｎｏｌｏｇｙ，１９７５，９７：４５８－４６８． ［Ｊ］．Ａｎａｔ Ｒｅｃ，１９９１，２３１：１８５～１９２。 ［１Ｏ］Ｐａｒｋｅｒ ＣＲ，Ｍａｈｅｓｈ ＶＢ．Ｉｎｔｅｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ［４］Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｅ，Ｌｅｅ ＧＹ，０ ｂｒｅｉｎ Ｋ．Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｉａｎ ｃｏｎｄｉｉｔｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ａｎｄｒｏｇｅｎｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ａｎｄ ｏｖｕｌａｔｏｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ［Ｊ］．Ｊ Ｒｅｐｒｏｄ ｄｅｈｙｄｒｅｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｅｎｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ：ｈｙｐｅａｎｄｒｏｇｅｎｉｓｍ ａｎｄ ｔｈｅ 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