五味子乙素抑制肿瘤内血管生成的作用机制

第34卷第1期2013年02月

吉林医

of

药

Jilin

学院学报

V01．34No．1

JournalMedical

CoHege

Feb．2013

文章编号：1673-2995(2013)01-0058-03

综述

五昧子乙素抑制肿瘤内血管生成的作用机制

orangiogenesisanditsmechanismInhibitoryeffectsofschizandrinBontum

陶玉龙1，徐希妮1，侯晓节1，刘玉清1，吴海星1综述，金宏2，齐玲2’审校(吉林医药学院：1．2009级临床药学本科班，2．病理教研室，吉林吉林132013)

摘

要：在肿瘤的发生过程中，新生血管的形成是肿瘤生长的必要条件。肿瘤内血管的生成主要是促血管生

成因子和血管生成抑制因子之间作用失衡的结果。近年来，对五味子乙素抗肿瘤活性的不断深入研究发现，其可能通过多种途径抑制肿瘤内血管的生成，进而达到抗肿瘤的效果。本文就五味子乙素抑制肿瘤内血管生成

的作用机制进行综述。

关键词：五味子乙素；肿瘤；血管生成；作用机制

中图分类号：R282．7

文献标识码：A

新生血管的形成是肿瘤生长的必要条件¨J。肿瘤病灶内出现新生血管后，肿瘤细胞可经新生血管获取营养物质和氧气从而迅速生长，并运走代谢产物，

以及进入血液循环而引起转移。当肿瘤体积增至1—

肿瘤外周微环境的变化，也受到许多旁分泌作用的刺激，其中缺氧是导致VEGF表达升高的一个重要原因，并且缺氧可使VEGF活性增强¨J。在缺氧情况

下，VEGF可与血管内皮细胞上的特异性受体结合，刺激血管内皮细胞增殖和迁移，促进肿瘤内血管的形

2衄3以上时，如无新生血管长入，肿瘤组织将保持静

止状态或退化悼J。自1971年Folkman¨o首次提出肿

成。新生的肿瘤血管在一定程度上缓解了肿瘤内的缺氧环境，为肿瘤组织提供新陈代谢所需的氧气，并给予肿瘤充足的血液供应，这些都促进了肿瘤的生长。同时，由于新生血管的基底膜尚不完整，为肿瘤细胞的侵袭、播散和转移提供了可乘之机。血管内皮细胞的旁分泌作用对肿瘤的生长也有促进作用，此途径一旦被阻滞，肿瘤的侵袭转移能力就会受到抑制，

最终导致肿瘤细胞凋亡¨1。

瘤的生长依赖于肿瘤内新生血管的形成这一观点后，以肿瘤血管生成为靶点的肿瘤治疗逐渐发展为重要

的抗肿瘤策略。五味子乙素(Schizandrin

B，Sch

B)

是从中药五味子中提取出来的一种活性物质，属木脂素类化合物。SchB毒性较小，在大鼠体内药物浓度

达3mmol／kg(1

200

mg／kg)时仍未出现毒副作用HJ。

近年来，对SchB药理活性的研究显示，SchB可通过

多种途径抑制肿瘤内新生血管的形成。

1

Sch

对脑胶质瘤的相关研究显示，脑胶质瘤的恶性程度与VEGF的表达呈正相关。脑胶质瘤的恶性程度

越高，患者体内测得的VEGF含量就越多旧J。而对

Sch

B通过抑制血管内皮生长因子直接抑制肿瘤

内血管的生成

血管内皮生长因子(vascular

endothelial

growth

B的相关研究证明，SchB可抑制缺氧诱导的

VEGF的表达，并具有时间及剂量依赖效应归J，这说

明SchB可直接抑制肿瘤血管的生成，发挥抗肿瘤作

factor，VEGF)是一种糖基化分泌性多肽因子，是调节肿瘤血管生长最重要的因子之一[5l。肿瘤细胞可通

可以直接抑制肿瘤用。该机制具有靶向性，即SchB

对血管生长因子的诱导合成和释放过程，强烈抑制肿瘤内新生血管形成。

2

Sch

过自分泌途径分泌VEGF。这种自分泌依赖于

基金项目：吉林省自然科学基金项目(202015242)；吉林省教育厅项

目(2011281，2012330，2012329)；吉林医药学院大学生科研基金项目(201111)．

作者简介：徐希妮(19一)，女(汉族)，在读本科．通讯作者：齐玲(1974一)，女(汉族)，讲师，博士．

B通过减少缺氧诱导因子．1Q的表达间接抑

制肿瘤内血管的生成

缺氧诱导因子一1(hypoxia-inducible

factor一1，HIF—

第1期陶玉龙，等．五味子乙素抑制肿瘤内血管生成的作用机制

==================================================

可通过多种途径抑制肿瘤程中发挥重要作用，SchB

一59一

1)是由HIF。let和HIF一1B两个亚单位组成的异源二

聚体，普遍存在于人和哺乳动物细胞内，只有在缺氧条件下才可以稳定表达。然而肿瘤细胞的失控生长容易造成肿瘤内缺氧环境，从而诱导HIF—l的形成。

HIF—ld是HIF—l的功能亚基，直接决定HIF一1的转录活性，在促进肿瘤内血管生成方面发挥重要作用¨…。

研究显示，VEGF的编码基因是HIF一1调节的靶基因之一¨1|，VEGF基因的启动子有与HIF—la结合的位

内血管的生成，这为研制新型抗肿瘤药物开辟了一条在抗肿瘤治疗方面具有广阔新的途径。因此，SchB

的应用前景和价值，同时，也为开发中药五味子资源提供了理论依据。

参考文献：[1]

WeidnerN．Tumouralvascularity

cancer

as

a

点，其表达受HIF—l仪转录，HIF—10【的激活将增加VEGF的基因表达。有研究表明，SchB可抑制肿瘤

细胞HIF一10【的表达一J，进而减弱VEGF基因的表达，

prognosticfactorin

to

patients：the

evidencecontinues

grow[J]．J

Pathol，1998，is4(2)：119—122．[2]

orvasculatureusinggenethera—NesbitM．Abrogationoftum

使生成的VEGF减少，起到间接抑制肿瘤内血管生成

的作用。

3

Sch

py[J]．Cancer[3][4]

Folkman

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antioxidamactionofschisan—carbontetracliloridehepatotox-

B通过干扰上皮间充质转化过程影响肿瘤内

IpSP，K．ThecrucialoKM

新生血管的形成

上皮细胞_I可充质转化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)是指具有极性的上皮细胞通过特定程序转化为具有问质表型细胞的生物学过程。通过

EMT，上皮细胞失去了细胞极性及与基底膜的连接等上皮表型，获得了较高的迁移与侵袭能力等间质表

drinBinprotectingagainst

ithbutylatedhydroxy—ice：acomicityinmparativestudyw

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al

A，BrogiE，K，eta1．HearneyMypoxiainduces

vas—

型，在肿瘤转移过程具有重要作用。资料显示，肿瘤细胞通过EMT可产生相关的肌上皮细胞¨2|，肌上皮细胞可为肿瘤组织提供碱性成纤维细胞生长因子

(Base

Fibroblast

Growth

cularendothelialgrowanendotheli—thfactorinculturedhum

ceils[J]，J

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促进血管化方面与VEGF具有协同作用，二者可产生互补效应，强烈刺激血管的生成¨引。

VEGF可与特异性的酪氨酸激酶受体(VEGFR)结合，间接通过相关的信号传导通路(例如：FAK／Src

途径、P13

K／AKT、GSK．313／Wnt

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P．Epithelial-mesenchymaltransitionsindevelop—

和NF—KB以及MAPK

[10]ThieryJ

ment

等途径)诱导ETM¨51。同时，HIF。1仪也是诱导癌细胞EMT转化的重要生物因子【l6I。以上诸多条件都为肿瘤所具备，如此相互促进，形成一个恶性循环过程，最终导致患者体内VEGF含量异常增多，加速肿瘤内血管的生成。免疫荧光实验及Westernblot实验

证明，SchB可抑制乳腺癌4TI细胞的ETM过程¨“。由此可见，SchB可逆转上述恶性循环过程，遏制肿

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ceilsvia

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瘤内血管的生成，发挥一定的抗肿瘤作用。

4展望

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综上所述，新生血管的形成在肿瘤生长及转移过

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2013年02月

吉林

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(收稿日期：2012-04—16)

e融岿Ⅸ蛹*姹e张苷班凝)e固@@e勾g戡强地固e8e8e8eog自苷*固e020e8e固eoe固e瓢}园鲁8【萌*园邑09固e园eae0e自8斟甄=)e窀e固ea}园@固e雹e固e袍爷e固鲁8e哥舅弛琵e8e二9譬哥参固g瓤岿淮精e句

文章编号：1673-2995(2013)01-0060-05

综述

抗热应激药物的研究现状

Presentconditionofmedicinesagainstheatstress

韩洪军，金玉姬+，王光慧，董传兴，别鹏飞，安家慧(吉林医药学院，吉林吉林132013)

摘要：热应激能使小鼠精液质量下降。为了使热应激后的小鼠精液质量得以恢复，各种抗热应激药物随之产生。传统的中药中，有很多药物具有滋阴补肾、生精固精的作用，如菟丝子、熟地黄、枸杞、淫羊藿等，但这些中药对于热应激小鼠精液质量的恢复效果到底如何，目前研究的却很少，尤其是具有抗过氧化损伤，和促进睾

丸发育的菟丝子，在对抗热应激破坏精液质量方面的作用，尚未见研究。本文对比现用的抗热应激效应的各种

药物和中药菟丝子的作用，为菟丝子对雄性生殖系统的抗热应激效应提供科学依据。关键词：菟丝子；抗热应激药物；抗热应激效应中图分类号：R285．5

文献标识码：A

肢体缺血再灌注损伤是指各种原因(如创伤，断指、肢再植，血管损伤等)致肢体缺血，在血流恢复后

肢体及全身组织器官的损伤不仅没有减轻，反而加重的病理生理过程，这种损伤不仅存在于局部缺血的骨骼肌，还可引起远隔器官的损伤，如肝、肺、心、肾等，甚至发生多器官功能障碍综合征，其中肝损伤很常见。近年来，许多学者对肢体缺血再灌注肝损伤的发

如呼吸及心率加快、体温升高、免疫系统受到抑制，使机体新陈代谢发生改变。谢建中∽1的热应激对小鼠

血液理化指标的实验数据证明，热应激可导致离子浓度的显著性变化，热应激组的K+、Cl～、谷草转氨酶

(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)浓度显著升高，Na+、血清

总蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)、血红蛋白(HB)、碱性磷酸酶(AI(P)和超氧化物歧化酶(SOD)的浓度显

生机制和防治进行研究，现将其综述如下。

1

著降低，从而将热应激的伤害具体化，如消化机能低迷，摄食下降，物质摄人减少，神经、内分泌系统紊乱，

新陈代谢发生改变等。

目前关于热应激的研究

在动物繁殖，尤其是雄性动物方面，关于热应激

热应激是指高温环境中的机体对于热环境对机体提出的任何要求所做出的反应的总和。随着全球

气候变暖，热应激对人类健康和动物繁殖、饲养的危

的研究更是早已成为国内外的研究热点。姜忠玲M1

等实验证明，在42℃的热应激处理下，小鼠附睾内精子密度和顶体完整率，随着热应激持续时间的延长而

害越来越受到人们的关注，各项研究也如期而至。

据林飞宏¨j、周宏超¨o等报道，热应激严重影响机体呼吸、循环、消化、免疫和内分泌等系统的功能，

基金项目：吉林医药学院大学生科研基金(201t02)．作者简介：韩洪军(1990一)，男(汉族)，在读本科．通讯作者：金玉姬(1965一)，女(朝鲜族)，教授，博士

不断降低，畸形率则不断升高。据李德军等K刮实验表明，在36℃、38℃、40℃热应激的不同温度组，小鼠睾丸、附睾指数与对照组相比差异不显著(P>0．05)；同一温度组随着时间的延长，附睾指数差异

显著(P<0．05)或极显著(P<0．01)，睾丸指数无明显变化。即热应激明显地抑制了精子的形成过程及性能，慢性热应激的损伤更明显；热应激组小鼠的精