氢吗啡酮在慢性癌性疼痛中的应用进展

·综 述·

氢吗啡酮在慢性癌性疼痛中的应用进展

汪小丹 黄文广 杨燕青 陈玲阳

WHO推荐强阿片类药物用于治疗严重癌性疼痛，吗啡仍然是首选的阿片类药物，但有部分患者仍难以达到充分镇痛或难以忍受其副作用。2012年欧洲姑息治疗协会指南推荐氢吗啡酮和羟考酮等同于吗啡，作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌性疼痛的治疗[1]。氢吗啡酮镇痛作用是吗啡的5～10倍，起效快，主要代谢产物无活性，临床应用安全有效。1 氢吗啡酮的药理特性

1.1 药理作用 氢吗啡酮的化学结构与吗啡相似，不同的是具有一个6-酮基的基团和7、8位置的氢化双键，它主要作用于μ受体，较小程度上作用于δ受体。口服给药时，氢吗啡酮的镇痛作用是吗啡的5倍，静脉给药时则是8.5倍，但等效剂量具有明显的个体差异[2]。

1.2 药动学 口服给药后氢吗啡酮在小肠上部被吸收，由肝脏代谢，肾脏排泄，口服生物利用度的范围是1∶2～1∶8。静脉给药后氢吗啡酮很快进入循环，5分钟起效，20分钟后达到血浆浓度高峰，之后又快速降低。在治疗血药浓度下，氢吗啡酮与血浆蛋白的结合率为8%～19%，在静脉注射一定剂量后，稳态分布容积均值为302.9L，消除半衰期为2.3小时，全身清除率为1.96L/min。椎管内给药可被局部组织吸收，通过硬膜进入脑脊液或被吸收进入体循环。硬膜外给药1分钟后可在血液中检测到氢吗啡酮[3]。氢吗啡酮还具有良好的脂溶性，是吗啡的10倍，有利于皮下注射吸收，生物利用率更高。

吗啡主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合，代谢产物主要是吗啡-3-葡萄糖醛酸（M3G），它没有镇痛作用，但具有明显的神经兴奋作用，其他代谢产物如吗啡-6-葡萄糖醛酸（M6G）、去甲吗啡，具有镇痛作用。研究发现，M6G在肾功能不全患者体内蓄积，引起谵妄、恶心等副作用[4]。而氢吗啡酮主要代谢生成氢吗啡酮-3-葡萄糖醛酸H3G）、双氢异吗啡-葡萄糖醛酸和没有经过肾脏消除的有活性的代谢产物（如6-葡萄糖醛酸代谢物）。因此，使用氢吗啡酮的安全性要高于吗啡。氢吗啡酮及代谢产物主要经尿液排泄。

作者单位：317000 浙江省台州医院麻醉科通信作者：陈玲阳，Email:xiaodan247@126.com

2 氢吗啡酮在慢性癌性疼痛中的临床应用

2.1 口服给药 口服药物有两种剂型：即释型和缓释型。缓释型的典型代表是渗透泵型缓释剂，它是由Alza公司开发的基于口服渗透泵技术的产品，并申请了商标OROS R。该剂型是以渗透压作为释药动力，以零级释放动力学为特征的一种制剂技术，是迄今为止口服控释制剂中最为理想的一种。Hanna等[5]对200例癌性疼痛患者随机予氢吗啡酮和吗啡的即释剂与缓释剂，发现氢吗啡酮即释剂和吗啡即释剂临床效果相似，而OROS R氢吗啡酮缓释剂的临床效果优于吗啡缓释剂。基于上述研究，一项长达1年的研究结果显示，慢性中重度癌性疼痛患者长期服用OROS R氢吗啡酮缓释剂安全、有效[6]。理想的疼痛控制是按时予阿片类药物，而不是按需，但有些剂型需每天服用多次，导致服药依从性不好，最终导致镇痛不足，生活质量下降。Yu等[7]研究发现，中重度癌性疼痛患者口服OROS R氢吗啡酮缓释剂每天1次与口服羟考酮每天2次疗效相当。当癌症患者使用其他药物疼痛控制不充分时，OROS R氢吗啡酮缓释片能发挥有效的疼痛缓解作用[8]，这主要是基于其24小时的持续疼痛缓解作用。最近一项研究结果表明，初次使用阿片类药物的癌症患者口服OROS R氢吗啡酮缓释片能充分缓解疼痛和提高生活质量[9]。

2.2 胃肠外给药 静脉给药的优点是药物直接进入循环，生物利用度高，起效快，首过作用小，持续静脉输注给药血药浓度稳定。氢吗啡酮皮下注射的平均生物利用度是静脉注射的78%，由于其脂溶性比其他阿片类药物高，故适合高浓度皮下注射给药，尤其是对出院患者的疼痛管理。当癌症患者使用阿片类药物镇痛效果不佳时，应考虑更换药物或改变给药途径。临床研究表明，皮下和静脉给药同样有效，耐受性相同，两种方法可以互换，但静脉给药疼痛缓解快，滴定也比皮下途径快[10]。Oldenmenger等[11]对104例使用大剂量阿片类药物镇痛效果不佳或难以耐受副作用的晚期癌症患者持续胃肠外注射氢吗啡酮（皮下或静脉注射），平均5天内86例患者疼痛得到了充分控制，静息痛均值从5.4降至2.4，这表明晚期癌痛患者经皮下或静脉注射持续予氢吗啡酮能提供持续充分的镇痛作用，而且不良反应没有增加。

2.3 椎管内给药 当经胃肠外给药治疗仍无效时，可考虑椎管内给药方式，该方法作用时间长，副作用少。椎管内给

81

（中国乡村医药

药分为硬膜外腔和蛛网膜下隙（鞘内）给药。阿片类药物能透过硬脊膜和蛛网膜进入脑脊液，与脊髓胶状质μ受体结合，抑制该水平外周神经疼痛传导通路。另外，硬膜外腔的椎内静脉丛也能吸收阿片类药物从而产生全身作用。吗啡是FDA唯一批准的可用于鞘内给药的阿片类药物，研究表明椎管内予氢吗啡酮是安全有效的[12]，但这两种给药方式均未被批准。当吗啡镇痛效果不佳或患者难以耐受其副作用时，鞘内转为给予氢吗啡酮可减少副作用，常见于治疗非癌性疼痛，如慢性腰背部疼痛、关节炎疼痛等。一项关于顽固性非癌性疼痛患者鞘内单一给予氢吗啡酮镇痛的回顾性研究表明，不管是最初即鞘内给予氢吗啡酮患者还是由鞘内给予吗啡转为鞘内给予氢吗啡酮的患者，鞘内给予氢吗啡酮均有明显的优势[13]。研究还发现，腰部硬膜外予氢吗啡酮瘙痒发生率较吗啡下降[14]。另外，鞘内单纯予吗啡有时仅能部分缓解疼痛，加大剂量副作用难以耐受，鞘内联合局麻药能增强阿片类药物不敏感患者的镇痛效果并能降低阿片类药物的剂量。因为这些药物阻断钠通道，影响交感神经、感觉和运动功能。3 不良反应

氢吗啡酮的不良反应包括胃肠道反应和中枢神经系统反应。胃肠道反应如便秘、恶心、呕吐等，便秘是最常见和最不舒服的不良反应且不会耐受。氢吗啡酮对中枢神经系统具有抑制作用，可引起镇静、嗜睡、抑郁、身体行为异常、兴奋、惊恐、烦躁不安、头晕等。偶可见呼吸抑制或严重的神经毒性反应，如肌阵挛、异常性疼痛、躁动不安。4 总结与展望

氢吗啡酮是吗啡的主要替代药物，镇痛作用强，起效快，主要代谢产物无活性，临床应用安全有效。但目前国内使用氢吗啡酮的患者较少，关于其椎管内给药途径在难治性癌性疼痛中的应用还需要进一步研究。

参 考 文 献

[1]

Caraceni A，Hanks G，Kaasa S，et al. Use of opioidanalgesics in the treatment of cancer pain： evidence-basedrecommendations from the EAPC[J]. Lancet Oncol，2012，13（2）：e58.[2]

Mercadante S，Caraceni A. Conversion ratios for opioidswitching in the treatment of cancer pain： a systematicreview[J]. Palliat Med，2011，25（5）：504.[3]

Dale O，Moksnes K，Kaasa S. European Palliative CareResearch Collaborative pain guidelines： opioid switchingto improve analgesia or reduce side effects. A systematicreview[J]. Palliat Med，2011，25（5）：494.[4]

Felden L，Walter C，Harder S，et al. Comparative clinicaleffects of hydromorphone and morphine ：a meta-analysis[J].Br J Anaesth，2011，107（3）：319.

82

[5]Hanna M，Thipphawong J. A randomized，double-blindcomparison of OROS（R） hydromorphone and controlled-release morphine for the control of chronic cancer pain[J].BMC Palliat Care，2008（7）：17.

[6]Hanna M，Tuca A，Thipphawong J. An open-label，1-year extension study of the long-term safety and efficacyof once-daily OROS（R） hydromorphone in patients withchronic cancer pain[J]. BMC Palliat Care，2008（8）：14.

[7]Yu S，Shen W，Yu L，et al. Safety and efficacy of once-daily hydromorphone extended-release versus twice-dailyoxycodone hydrochloride controlled-release in chinese patientswith cancer pain：a phase 3，randomized，double-blind，multicenter study[J]. J Pain，2014，15（8）：835.

[8]Han HS，Lee KH，Lee KH，et al. A prospective，open-label，multicenter study of the clinical efficacy of extended-release hydromorphone in treating cancer pain inadequatelycontrolled by other analgesics[J]. Supportive Care in Cancer，2014，22（3）：741.

[9]Song EK，Shim H，Han HS，et al. A prospectivemulticentre study to evaluate the efficacy and tolerabilityof osmotic release oral system（OROS?） hydromorphone inopioid-naive cancer patients： Results of the Korean SouthWest Oncology Group study[J]. Pain Res Manag，2015，20（6）：293.

[10]Caraceni A，Hanks G，Kaasa S，et al. Use of opioid

analgesics in the treatment of cancer pain： evidence-basedrecommendations from the EAPC[J]. Lancet Oncol，2012，13（2）：e58.

[11]Oldenmenger WH，Lieverse PJ，Janssen PJ，et al. Efficacy

of opioid rotation to continuous parenteral hydromorphonein advanced cancer patients failing on other opioids[J].Support Care Cancer，2012，20（8）：1639.

[12]Lee YS，Park YC，Kim JH，et al. Intrathecal hydromor-phone added to hyperbaric bupivacaine for postoperativepain relief after knee arthroscopic surgery：a prospective，randomised，controlled trial[J]. Eur J Anaesthesiol，2012，29（1）：17.

[13]Du Pen S，Du Pen A，Hillyer J. Intrathecal hydromorphone

for intractable nonmalignant pain： a retrospective study[J].Pain Med，2006，7（1）：10.

[14]Plante GE，Vanltallie TB. Opioids for cancer pain：the

challenge of optimizing treatment[J]. Metabolism，2010，59（Suppl 1） ：S47.

（收稿：2016-09-19）（发稿编辑：薛 芳）