・综述・阿尔茨海默病发病机制研究进展付剑亮１，邵福源２・（１．上海交通大学附属第六人民医院神经内科，上海２００２３３２．第二军医大学附属长征医院神经内科，上海２００００３）摘要：阿尔茨海默病（ＡＤ）病因及发病机制尚未完全阐明，有关其发病机制有Ｂ－淀粉样蛋白级联假说、Ｔａｕ蛋白假说、神经血管学说和氧化应激学说等多种。本文就现有较公认的发病机制研究进展作一综述。关键词：阿尔茨海默病；发病机制；Ｂ一淀粉样蛋白；Ｔａｕ蛋白：氧化应激中图分类号：Ｒ７４９．１６；Ｒ９７１文献标志码：Ａ文章编号：１６７２・９１８８（２０１０）０７－０３９０．０５ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ＳｄｉｓｅａｓｅＦＵＪｉａｎ—ｌｉａｎｇ，ＳＨＡＯＦｕ－ｙｕａｎ（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，６ｔｈＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔ口１．ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；２．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，ＣｈａｎｇｚｈｅｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅＳｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅ瑙ｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００００３．Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈｔｈｅｕｎｃｌｅａｒｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｓｅｖｅｒａｌｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓａｂｏｕｔｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡＤ，ｓｕｃｈａｓｔｈｅｐ－ａｍｙｌｏｉｄｃａｓｃａｄｅｔｈｅｏｒｙ，Ｔａｕｐｒｏｔｅｉｎｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ，ｎｅｕｒｏｖａｓｃｕｌａｒｔｈｅｏｒｙ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ；ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ；ｐ－ａｍｙｌｏｉｄｓｔｒｅｓｓｔｈｅｏｒｙ，ｅｔｃ．ｗｅｒｅｐｒｏｐｏｓｅｄ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｄｅｓｃｒｉｂｅｓｒｅｃｅｎｔｉｍｐｏｒｔａｎｔｆｉｎｄｉｎｇｓｏｆｐｏｔｅｎｔｉａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅｔｏｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡＤ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｐｒｏｔｅｍ；Ｔａｕｐｒｏｔｅｉｎ；ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ认知功能障碍的发病率随年龄增长而升高，在当今老龄化日趋明显的社会其己成为临床的常见症状。认知功能损伤严重者即为痴呆。据统计，目前全球痴呆患者已超过３０００万，其中逾半为阿尔茨海默病（ＡＤ），其余为血管性痴呆（ＶａＤ）和ＡＤ／但经过多年广泛深入的研究，已取得了令人瞩目的进展。诸多研究表明，氧化应激和炎性损伤等所致错误折叠蛋白的积聚、能量衰竭以及突触功能障碍等因素是导致ＡＤ的重要机制。本文综述近年有关ＡＤ发病机制及针对该机制的治疗策略进展。ｌ蛋白异常１．１ＶａＤ混合性痴呆及其他类型的痴呆。可见，ＡＤ是老年期认知功能障碍最主要的病症。ＡＤ病情呈进行性发展，患者通常在确诊后的１０年内不治而亡，堪称本世纪危害人类健康的最严重疾病之一，相关研究的重要性不言而喻。认识ＡＤ的发病机制是有效防治该病及其他认知功能损害性疾病的基础。尽管ＡＤ的起因繁杂，涉及诸多病理过程，要完全阐明相关疾病机制绝非一朝一夕，收稿日期：２０１０－０５－０６：修回日期：２０１０－０５．２７作者简介：付剑亮．医学博士，副主任医师，主要从事老年性痴呆及其他神经系统疾病的临床与研究工作。通讯作者：邵福源，主任医师，教授，博士生导师。现任上海市神经学会顾问及中华神经科杂志编委等职。ｐ一淀粉样蛋白（Ａ１３）ＡＤ的一项重要病理特征是脑内存在大量老年斑（ＳＰ），其主要成分是Ａ１３。Ａ１３源自Ｂ淀粉样蛋白前体蛋白（ＡＰＰ）。ＡＰＰ首先经１３分泌酶途径裂解为ｓＡＰＰＩＢ及Ｃ９９肽段，后者在丫分泌酶的作用下产生Ａ１３和ＡＰＰ胞内结构域即ＡＩＣＤ。Ａ１３在脑内位于细胞外，主要以ＡＩＭＯ和Ａ阱２两种形式存在，其中Ａ阱２虽含量低（不足１０％），但易于聚集为原纤维而沉积，从而形成弥漫性ＳＰ。多因素可影响ＡＰＰ的水解，并导致脑组织内Ａ１３的释放增多或清除减少，进而通过激活胶质细胞等途径，产生神经毒性。万方数据付剑亮，等．阿尔茨海默病发病机制研究进展．此外，ＡＢ自我积聚形成的各种寡聚体，也具有神经毒作用，可致正常突触功能受损。针对Ａ１３在ＡＤ发病过程中的作用，萌生了许多新的治疗策略，包括：丫分泌酶抑制剂（ＧＳＩ）、Ａ１３聚集阻断剂、Ａ１３疫苗和Ａｔ３单克隆抗体等，但目前大多处于Ｉ、ＩＩ期临床研究阶段…。须指出的是，对Ａ１３免疫治疗的安全性应引起足够的重视，因治疗可刺激Ａｔ３流向血管间隙，从而可能加重血管淀粉样变、微量出血和血管源性水肿。１．２Ｔａｕ蛋白Ｔａｕ蛋白是微管相关蛋白（ＭＡＰ）的组分之一，ＭＡＰ与微管蛋白组成微管，后者是神经元骨架蛋白的重要成分，参与胞体与轴突营养的输送。过度磷酸化的Ｔａｕ蛋白异常积聚，形成神经元纤维缠结（ＮＦＴ），是ＡＤ的另一重要病理特征。异常磷酸化的Ｔａｕ蛋白具有不可溶性，与微管亲和力低，从而阻碍微管的组装，导致神经元骨架蛋白结构异常和神经元死亡。研究比。发现，ＡＤ患者脑脊液中总Ｔａｕ蛋白和磷酸化Ｔａｕ蛋白的水平均升高，并与神经心理学测验分值的下降相关。脑脊液中磷酸化Ｔａｕ蛋白Ｔ１８１、Ｔ２３１和总Ｔａｕ蛋白水平升高，对预测轻度认知功能损害（ＭｃＩ）进展为ＡＤ具有临床意义ｂ１。实验室证据Ｍ１提示，ＡＢ积聚可诱导Ｔａｕ蛋白的聚集。针对Ｔａｕ蛋白在ＡＤ病理过程中的作用机制，抑制Ｔａｕ蛋白磷酸化和聚集的药物，可用于ＡＤ治疗。２突触受损突触受损是ＡＤ早期的病理变化之一。ＭＣＩ患者中即可观察到海马突触数量减少。突触减少与神经元丧失不成比例，而与痴呆的严重程度密切相关。与年龄相关的突触减少主要局限在海马的齿状回ｂ］。脑内注射Ａｐ可立即诱发突触减少；在经Ａｐ处理的脑片和存在ＳＰ的鼠脑中，突触参与记忆过程的两个重要标记——神经信号的传递和长时程增强（ＬＴＰ）的维持均明显受抑制［６ｊ。３神经营养因子（ＮＴＦ）和神经递质耗竭随着ＡＤ病程的进展，基底前脑的胆碱能ＮＴＦ受体数量明显减少，ＡＤ和ＭＣＩ患者脑内脑源性神万方数据２０１０年第３１卷第７期医药专论经营养因子（ＢＤＮＦ）水平也明显降低。动物试验Ｆ列表明，补充ＢＤＮＦ可以维持啮齿类动物神经元存活和突触的正常功能，改善记忆，提示ＢＤＮＦ可用于ＡＤ的治疗。临床研究幅１也显示，ＡＤ患者注射ＮＴＦ后，其认知功能和脑代谢水平明显改善。ＡＤ患者海马和新皮质的乙酰胆碱（ＡＣｈ）和胆碱乙酰转移酶（ＣｈＡＴ）显著减少；脑内毒蕈碱型乙酰胆碱受体（ｍＡＣｈＲ）中的Ｍ：受体和烟碱型乙酰胆碱受体（ｎＡＣｈＲ）显著减少，Ｍ．受体虽未明显减少，但功能受损。突触前％型烟碱型乙酰胆碱受体（ａ７．ｎＡＣｈＲ）为记忆过程所必需，其表达也随ＡＤ病程的进展逐渐减少憎Ｊ。此外，ＡＤ患者脑内尚有其他多种神经递质和（或）其受体减少，如５．羟色胺（５．ＨＴ）和丫．氨基丁酸（ＧＡＢＡ）可减少达５０％，生长抑素、去甲肾上腺素以及５－ＨＴ受体、谷氨酸受体、生长抑素受体也均减少。胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）抑制剂可提高ＡＣｈ水平从而改善部分ＡＤ症状，但其疗效随病程的进展而逐渐降低。研究ｕ刚显示，以突触前谷氨酸能神经末梢的ａＴ－ｎＡＣｈＲ为靶点的激动剂，可调节谷氨酸的释放有效治疗ＡＤ。４线粒体功能紊乱ＡＤ患者脑内神经元线粒体数量减少，多种线粒体酶（如丙酮酸脱氢酶复合体、ａ酮戊二酸脱氢酶复合体和细胞色素Ｃ氧化酶等）活性下降。ＡＢ可使某些线粒体酶尤其是细胞色素Ｃ氧化酶活性下降，导致电子转运、ＡＴＰ生成、氧利用及线粒体膜电位等异常，引起线粒体释放超氧阴离子自由基，后者可转化为过氧化氢，导致氧化应激，释放细胞色素Ｃ，进而促使细胞凋亡ｕ“。抗组胺药ｌａｔｒｅｐｉｒｄｉｎｅ（Ｄｉｍｅｂｏｎ）为线粒体刺激剂，最近一项针对轻、中度ＡＤ的临床随机对照研究ｕ２１表明，该药能增强患者记忆力，改善日常生活能力，不久有望投放市场。（编者按：该药用于ＡＤ和汉庭顿舞蹈病目前处于ＩⅡ期临床研究）４．１氧化应激随着年龄的增长，脑内氧化应激加剧，严重者内质网蛋白折叠功能受损，蛋白酶及自体吞噬介导的受损蛋白清除功能下降，促使Ａ１３和Ｔａｕ蛋白积聚，最后导致ＡＤ发生。ＡＤ患者脑内，因线粒体功能紊乱而释放超氧自由基，导致氧化应激产生；ＡＢ是强效活性氧生成剂，能激活一氧化氮（ＮＯ），后者是神经元损害的初始启动子；膜脂质的过氧化作用能生成有毒性的醛类；某些合成线粒体的必需蛋白质可直接被氧化生成羰基和硝基衍生物。以上超氧阴离子自由基、ＮＯ、醛类、羰基和硝基衍生物等均具有神经毒作用，可使某些线粒体酶损伤及分子靶点破坏，并引起钙离子膜通透性增加，多种离子失衡，葡萄糖转运受损，导致能量代谢障碍。二价游离金属离子（铁、铜、锌、铝等）可与活性氧离子结合，通过不同途径介导损伤，导致神经变性。这些金属离子可促使Ｔａｕ蛋白积聚，使后者构象发生变化或磷酸化ｕ引。尽管动物试验显示，抗氧化剂能改善认知功能，但临床研究结果却并不理想。４．２胰岛素信号转导途径葡萄糖耐受不良和２型糖尿病可能是发生痴呆的危险因素。研究ｕ４１发现，重度ＡＤ患者外周血空腹胰岛素水平增高，但葡萄糖清除能力降低；而脑内胰岛素受体、葡萄糖转运蛋白均明显降低。由于ＡＤ患者神经元葡萄糖的利用障碍，神经元处于能量应激状态，故神经元易损伤。在ＡＢ等作用下，神经元胞体变小，突触传递受阻，神经元功能受损，最终导致细胞凋亡。胰岛素抵抗导致神经元能量缺乏、氧化应激和代谢损伤，影响突触的可塑性。糖原合酶激酶３（ＧＳＫ－３）具有广泛的细胞调节功能，可抑制糖原合成及葡萄糖转运，促进糖异生并阻碍胰岛素信号转导，抑制胰岛素分泌，从而升高血糖。Ａ｛Ｉ在体外能促进ＧＳＫ－３Ｄ表达，磷酸化Ｔａｕ蛋白，降低胰岛素降解酶的水平。糖尿病大鼠海马组织内Ｔａｕ蛋白部分位点磷酸化水平增高，胰岛素信号系统功能低下，从而导致转导途径中ＧＳＫ．３Ｂ活性上调。过氧化物酶体增生物激活受体（ＰＰＡＲ）拮抗剂噻唑烷二酮类药物能逆转胰岛素抵抗，激活胰岛素敏感基因转录，改善转基因鼠的认知功能，有效治疗ＡＤ¨副。万方数据５血管因素６０％～９０％的ＡＤ患者脑皮质和基底节深部白质有不同程度的小血管病变，主要病理改变是大脑皮质及软脑膜的小血管壁的中层和外膜有ＡＢ沉积；部分患者还存在血脑屏障破坏和大血管粥样硬化。小血管壁ＡＢ沉积加剧脑血管痉挛，使脑血流量降低，局部能量供应不足。同时，ＡＤ患者周围血管和血脑屏障清除Ａ［３的能力受损。神经血管解偶联学说认为，Ａ［３通过血脑屏障的转运障碍主要原因是低密度脂蛋白受体相关蛋白（ＬＲＰ）和糖基化终末产物（ＡＧＥ）表达异常，从而有可能造成ＡＢ内外流动失衡ｕ制。目前尚无特效方法防止ＡＤ血管性病变的发生，但临床应用血管紧张素转化酶抑制剂（ＡＣＥＩ）治疗的高血压患者较少发生ＡＤ样病理改变，因此可以认为，ＡＣＥＩ能降低认知功能受损的风险。叶酸可以降低同型半胱氨酸的水平，从而有可能降低ＡＤ发生的风险，但对已忠ＡＤ者并不能改善其认知功能‘１训。６炎症机制ＡＤ的发生发展伴随慢性炎症反应，后者对脑组织的损伤作用，主要与小胶质细胞和星形胶质细胞有关。已发现ＡＤ患者脑ＳＰ内富含激活的小胶质细胞和星形胶质细胞。小胶质细胞起初能通过吞噬作用降低ＡＢ水平，但随其活性增强，通过释放趋化因子，启动炎症细胞因子“瀑布样”释放，导致白介素（ＩＬ）．１、ＩＬ．６和肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）．ａ等水平增高，使神经元受损ｕ引。小胶质细胞能表达糖基化终末产物受体（ＲＡＧＥ），后者与ＡＢ结合，能增加细胞因子、谷氨酸和ＮＯ的生成，增强神经毒性作用和炎症反应，导致学习记忆能力下降。激活的胶质细胞通过释放炎症急性期的反应产物如ａ广抗胰凝乳蛋白酶、％．巨球蛋白和Ｃ反应蛋白等，加重ＡＤ。前瞻性研究ｕ别发现，非甾体类消炎镇痛药可降低ＡＤ的发生风险，减缓疾病的进展。其作用机制包括选择性减少ＡＢ４２生成，抑制环氧化酶．２或前列腺素Ｅ２受体，刺激小胶质细胞的吞噬作用，激付剑亮，等．阿尔茨海默病发病机制研究进展．活ＰＰＡＲ一丫。目前还在研究的有，ＴＮＦ．ａ和补体阻断剂的促吞噬作用，以期开发更为有效的ＡＤ治疗药物‘２０１。７钙代谢平衡失调动物在衰老过程中神经元内钙缓冲、钙外排和回收等机制发生改变，造成神经元内游离钙超负荷。钙代谢平衡失调将直接或间接影响神经元的ＬＴＰ，使神经元可塑性降低，导致记忆障碍。ＡＤ者神经元内钙浓度升高，刺激ＡＢ聚集，后者可在脂质膜上形成非电压依赖性阳离子通道，导致钙摄取增加，加重钙超负荷。同时，谷氨酸沉积于突触间隙，激活电压门控钙通道，增加胞质内钙离子浓度，引起毒性反应，导致神经元损伤。早老素有钙稳态的作用，其基因突变可致Ａ阱２水平增高，使内质网内钙增多并释入胞质内，诱发早发型家族性ＡＤ的发生［２１Ｊ。谷氨酸ＮＭＤＡ受体介导的兴奋性毒性在ＡＢ诱导的神经元死亡中发挥着重要的作用，对ＮＭＤＡ受体具有低中度亲和力的非竞争性阻断剂美金刚可抑制该受体介导的病理作用，增加生理性谷氨酸能神经传递，而对正常的学习记忆无影响，临床上美金刚已用于治疗中重度ＡＤ。８轴突转运障碍轴突病变和轴突转运障碍与ＡＤ的发病密切相关∞］。驱动蛋白的功能是促使囊泡和线粒体沿着轴突微管向突触末端运动。驱动蛋白超家族的重链蛋白５与驱动蛋白轻链１结合，使Ｔａｕ蛋白快速顺向转运，形成交联桥维持微管间的空间结构。ＡＰＰ、ＡＰＰ清除酶．１（ＢＡＣ．１）及早老素．１被顺行转运到突触末端，并释放ＡＢ和其他蛋白水解衍生物。ＡＤ患者转运发生障碍，ＡＰＰ和驱动蛋白积聚于肿胀的轴突，使局部ＡＢ沉积，神经元发生变性。Ａｐ的异常聚集又能加重轴突转运障碍，使轴突病变和突触功能障碍更趋明显。此外，轴突转运障碍和ＡＢ大量产生可以互为易化而形成恶性循环，并引起Ｔａｕ蛋白功能异常。９细胞周期重返障碍近来提出了ＡＤ发病的细胞周期正常抑制机制障碍，即细胞周期重返障碍学说幢３｜。在ＡＤ各期和万方数据２０１０年第３１卷第７期医药专论ＭＣＩ均可检测到细胞周期重返异常的标志物，以Ｇ．期．Ｓ期居多。此阶段ＤＮＡ的复制可能已完成，出现四倍体的神经元，细胞周期素被激活，但有丝却不能进行。体外培养的大脑皮质细胞给予ＡＢ后，星形胶质细胞被激活，进而作用于神经元，使已分化的神经元出现细胞周期的紊乱。ＡＤ患者脑神经元中细胞周期相关蛋白表达异常，可能与ＡＤ神经元的病理改变相关；维持正常细胞周期所需的细胞周期素依赖激酶抑制蛋白也出现结构异常。ｌＯ脂代谢紊乱ＡＤ发病的脂代谢紊乱学说综合了载脂蛋白Ｅ（ＡｐｏＥ）遗传风险、ＡＢ产生和聚集以及淀粉样血管病变等因素，颇为令人关注。胆固醇为合成神经细胞膜所必需，在髓鞘内含量很高，并形成脂质筏，后者是装配ｐ和丫分泌酶及将ＡＰＰ加工为Ａｐ的平台Ⅲ】。当酯化胆固醇过多时，膜脂转运减少，可致Ａｐ生成和聚集增多而清除减少，导致ＡＤ发生。胶质细胞源性ＡｐｏＥ是脑内重要的胆固醇转运体，为胆固醇透过血脑屏障的重要载体，参与胆固醇和髓磷脂对细胞膜的维持、生长和修复过程。ＡｐｏＥ４等位基因是公认的迟发型ＡＤ的危险因素之一，其促脂质转运和脂质微粒摄取作用微弱，却能增加ＡＢ沉积和Ｔａｕ蛋白磷酸化口５１。他汀类药物具有降低细胞膜内游离胆固醇的水平、减少炎症反应、上调弘分泌酶和保护血管内皮细胞等功能，可以降低ＡＤ发生的风险。但他汀类能否改善ＡＤ的认知功能尚未定论，有待进一步探讨。１１结语综上所述，ＡＤ的发病机制异常复杂，涉及多条分子信号通路，包括ＡＢ、Ｔａｕ蛋白及突触异常等；各机制之间相互联系，共同促使神经元变性。迄今已有的治疗策略皆针对某一靶点，临床疗效有限。或许，今后对ＡＤ的防治应建立在综合措旋上，包括控制危险因素以减少发病，改进诊断手段以早期发现患者，全面揭示发病机制以同时阻断多条信号通路等。目前而言，尽管ＡＤ防治依然道路崎岖但前景光明。ｇ若主２２三参考文献：［１］ＴａｎｚｉＲＥ，ＢｅｒｔｒａｍＬ．ＴｗｅｎｔｙｙｅａｒｓｏｆｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅａｍｙｌｏｉｄｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ：ａｇｅｎｅｔｉｃｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００５，１２０（４）：５４５．５５５．［２］Ｗａｌｌｉｎ舢０ＢｌｅｎｎｏｗＫＡｎｄｒｅａｓｅｎＮ，ｅｔａ１．ＣＳＦｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｌｅｖｅｌｓｏｆｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ，ｔａｕ，ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｔａｕｒｅｌａｔｅｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．ＤｅｍｅｎｔＧｅｒｉａｔｒＣｏｇｎＤｉｓｏｒｄ，２００６，２１（１）：１３１．１３８．［３］ＭａｔｔｓｓｏｎＮ，ＺｃｔｔｅｒｂｅｒｇＨ，ＨａｎｓｓｏｎＯ，ｅｔａ１．ＣＳＦｂｉｏｍａｒｋｅｒｓａｎｄｉｎｃｉｐｉｅｎｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｉｌｄＭｅｄＡｓｓｏｃ，２００９，３０２（４）：ｇｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＡｍ；３８５．３９３．等石［４］ＲｏｂｅｒｓｏｎＥＤ，Ｓｃｅａｒｃｅ・ＬｅｖｉｅＫ，ＰａｌｏｐＪＪ，“ａ１．Ｒｅｄｕｃｉｎｇ一ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｔａｕａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｄｅｆｉｃｉｔｓＺａｍｙｌｏｉｄｂｅｔａ－ｉｎｄｕｃｅｄ９＿ｉｎａｌｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１６（５８２５）：７５０－７５４．［５］ＬｉｓｔｅｒＪＰ，ＢａｒｎｅｓＣＡ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｄｕｒｉｎｇｎｏｒｍａｔｉｖｅａｇｉｎｇ［Ｊ］．ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ，２００９，６６（７）：８２９．８３３．［６］ＷａｌｓｈＤＭ，ＴｏｗｎｓｅｎｄＭ，ＰｏｄｌｉｓｎｙＭＢ，ｅｔａ１．Ｃｅｒｔａｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｍｙｌｏｉｄｂｅｔａ－ｐｅｐｔｉｄｅ（Ａｂｅｔａ）ｆｉｂｒｉｌｌｏｇｅｎｅｓｉｓｂｌｏｃｋｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｎａｔｕｒａｌＡｂｅｔａａｎｄｔｈｅｒｅｂｙｒｅｓｃｕｅｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２００５，２５（１０）：２４５５．２４６２．［７］ＮａｇａｈａｒａＡＨ，ＭｅｒｒｉｌｌＤＡ，ＣｏｐｐｏｌａＧ，ｅｌａ１．Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂｒａｉｎ—ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒｉｎｒｏｄｅｎｔａｎｄｐｒｉｍａｔｅｍｏｄｅｌｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｄ，２００９，１５（３）：３３１－３３７．［８］ＴｕｓｚｙｎｓｋｉＭＨ．ＮｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓＡｓｓｏｃＤｉｓｏｒｄ，２００７，２ｌ（２）：１７９—１８９．［９］唐智，单可人，官志忠．神经型尼古丁乙酰且日碱受体在阿尔茨海默病发病机制中的作用．中国老年学杂志，２００９，２９（１２）：１５８９—１５９１．［１０］ＢｉｍｅｒＲＳ，ＮｉｋｋｅｌＡＬ，ＭａｒｋｏｓｙａｎＳ，ｅｔａＬＳｅｌｅｃｔｉｖｅａｌｐｈａ７ｎｉｃｏｔｉｎｉｃａｅｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｅｓｇｌｙｃｏｇｅｎｓｙｎｔｈａｓｅｋｉｎａｓｅ３ｂｅｔａａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｓｔａｕｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，２００９，１２６５（４）：６５．７４．［１１］ＲｅｄｄｙＰＨ，ＢｅａｌＭＦ．Ａｍｙｌｏｉｄｂｅｔａ，ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｓｙｎａｐｔｉｅｄａｍａｇｅ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅｉｎａｇｉｎｇａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＭｏｌＭｅａｌ，２００８，１４（２）：４５．５３．［１２］ＤｏｏｄｙＲＳ，ＧａｖｒｉｌｏｖａＳＩ，ＳａｎｏＭ，ｅｌａ１．Ｅｆｆｅｃｔｏｆｄｉｍｅｂｏｎｏｎｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆｄａｉｌｙｌｉｖｉｎｇ，ｂｅｈａｖｉｏｕｒ，ａｎｄｇｌｏｂａｌ万方数据ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｉｌｄ．ｔｏ．ｍｏｄｅｒａｔｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６３４）：２０７．２１５．［１３］ＰｒａｔｉｅｂＤ．ＯｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｆｓｄｉｓｅａｓｅ：ａｒｅａｐｐｒａｉｓａｌ［Ｊ］。ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌＳｃｉ，２００８，２９（１２）：６０９．６１５．［１４］李焱．中枢胰岛素抵抗与阿尔茨海默病发病关系的认识．诊断学理论与实践。２００９（３）：２４８－２５１．［１５］ＲｉｓｎｅｒＭＥ，ＳａｕｎｄｅｒｓＡＭ，ＡｌｔｍａｎＪＦ，ｅｔａ１．Ｅｍｃａｃｙｏｆｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅｉｎａｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｄｅｆｉｎｅｄｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｉｌｄ－ｔｏ－ｍｏｄｅｒａｔｅＡＬｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓＪ，２００６．６（４）：２４６—２５４．［１６］Ｄｅａｎｅ＆ＺｌｏｋｏｖｉｃＢＶ．Ｒｏｌｅｏｆｔｈｅｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｕｒｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｓ，２００７。４（２）：１９１．１９７．［１７］ＬｕｃｈｓｉｎｇｅｒＪＡ，ＴａｎｇＮＩＸ，ＭｉｌｌｅｒＪ，ｅｔａＬＲｅｌａｔｉｏｎｏｆｈｉｇｈｅｒｆｏｌａｔｅｉｎｔａｋｅｔｏｌｏｗｅｒｒｉｓｋｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｔｈｅｅｌｄｅｒｌｙ［Ｊ］．ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ，２００７，６４（１）：８６—９２．［１８］ＡｋｉｙａｍａＨ，ＢａｒｇｅｒＳ，ＢａｍｕｍＳ，ｅｔａ１．ＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＡｇｉｎｇ，２０００，２１（３）：３８３－４２１．［１９］ＳｚｅｋｅｌｙＣＡ，ＢｒｅｉｔｎｅｒＪＣ，ＦｉｔｚｐａｔｒｉｃｋＡＬ，ｅｔａ１．ＮＳＡＩＤ眦ａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａｒｉｓｋｉｎ也ｅＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＨｅａｌｔｈＳｔｕｄｙ：ｒｏｌｅｏｆＡＰＯＥａｎｄＮＳＡＩＤｔｙｐｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００８，７０（３）：１７—２４．曹霞飞，让蔚清．炎性反应与阿尔茨海默病．中国老年学杂志，２００９，２９（１９）：２５４４．２５４６．［２１］ＮｅｌｓｏｎＯ。ＴｕＨ，ＬｅｉＴ，ｅｔａ１．ＦａｍｉｌｉａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ－ｌｉｎｋｅｄｍｕｔａｔｉｏｎｓｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙｄｉｓｒｕｐｔＣａ２＋ｌｅａｋｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ１［Ｊ］．ＪＣｉｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００７，１１７（５）：１２３０－１２３９．［２２］ＢｕｔｌｅｒＤ，ＢｅｎｄｉｓｋｅＪ，ＭｉｃｈａｅｌｉｓＭＬ，ｅｌａ１．Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ－ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇａｇｅｎｔｐｒｅｖｅｎｔｓｐｒｏｔｅｉｎａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄｌｏｓｓｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，５６２（１－２）：２０．２７．［２３］ＹａｎｇＹ．ＨｅｒｒｕｐＫ．ＣｅｌｌｄｉｖｉｓｉｏｎｉｎｔｈｅＣＮＳ：ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｒｌｅｔｈａｌｅｖｅｎｔｉｎｐｏｓｔ－ｍｉｔｏｔｉｃｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］？ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２００７，１７７２（４）：４５７－４６６．［２４】ＥｈｅｈａｉｔＲ，ＫｅｌｌｅｒＰ＇Ｈ哪ｓＣ，ｅｔａ１．ＡｍｙｌｏｉｄｏｇｅｎｉｃｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇｏｆｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄｐｒｅｃｕｒｓｏｒｐｒｏｔｅｉｎｄｅｐｅｎｄｓｏｎｌｉｐｉｄｍｉｌｓ［Ｊ］．ＪＣｅｌｌＢｉｏｌ，２００３，１６０（１）：１１３・１２３．［２５］ＲｅｉｍａｎＥＭ，ＣｈｅｎＫ，ＬｉｕＸ，ｅｔａ１．Ｆｉｂｒｉｌｌａｒａｍｙｌｏｉｄ－ｂｅｔａｂｕｒｄｅｎｉｎｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙｎｏｒｍａｌｐｅｏｐｌｅａｔ３ｌｅｖｅｌｓｏｆｇｅｎｅｔｉｃｒｉｓｋｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２００９，１０６（１６）：６８２０．６８２５．（责任编辑：赵绪韬）
