２７６ 生 物 技 术 通 讯ｖ ＬＥＴＴＥＲＳＩＮ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ｏｌＶ － ２４Ｎ。．Ｚ斗 ０・ ２ Ｍａｒ．Ｍａｒ ２，…０１３ ｊ ．ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—０００２．２０１３．０２．０３１ 综 述 阿尔茨海默症的诊断与治疗研究进展 尹雅菲 ，童贻刚 ，庆宏 １．北京理工大学生命学院，北京１０００８１； ２．军事医学科学院微生物流行病研究所，病原微生物生物安全国家重点实验室，北京１０００７１ ［摘要］ 阿尔茨海默症（ＡＤ）即老年痴呆症，是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。ＡＤ 的发病机制是多种发病因素、多种通路和分子机制的相互参与，例如信号异常、炎症和免疫系统、脂质转运、细胞内吞 作用、细胞凋亡、氧化损伤和应激反应、ｔａｕ病理学、神经元和突触的损失、能量代谢等。目前没有一种ＡＤ治疗方法能 从根本上停止其病理的退行性改变，但仍有多种治疗策略。我们从生物标志物、遗传、神经影像、药物治疗、Ｂ淀粉样 蛋白免疫治疗方面，对阿尔茨海默症的治疗研究进展进行了简要综述。 ［关键词］ 阿尔茨海默症；生物标志物；基因；神经影像；免疫治疗 ［中图分类号］Ｒ７４２ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］ １００９—０００２（２０１３）０２—０２７６—０４ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ＹＩＮ Ｙａ－Ｆｅｉ ，ＴＯＮＧ Ｙｉ－Ｇａｎｇ ，Ｑｉｎｇ—Ｈｏｎｇ １．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００８１；２．Ｓｔａｔｅ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｐａｔｈｏｇｅｎ ａｎｄ Ｂｉｏｓｅｃｕｒｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ １ ０００７ １；Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ，Ｅ－ｍａｉｈ ｈｑｉｎｇ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｅｎ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ（ＡＤ）ｉｓ ａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｔｗｏ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｈａｌｌｍａｒｋｓ：ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅｓ，ＡＤ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｍｕｈｉｐｌｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍｓ，ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｓｕｃｈ ａｓ ａｂｅｒｒａｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ，ｌｉｐｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ，ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ， ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｔｒｅｓｓ，ｔａｕ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，ｎｅｕｒｏｎ ａｎｄ ｓｙｎａｐｓｅ ｌｏｓｓ，ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｕｒ— ｒｅｎｔｌｙ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｅｔｙ１ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ（ＡＣｈＥＩ）ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ，ｒｉｖａｓｔｉｇ－ ｍｉｎｅ，ａｎｄ ｔｈｅ Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ—ａｓｐａｒｔａｔｅ（ＮＭＤＡ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｍｅｍａｎｔｉｎｅ，ｄｏ ｎｏｔ ｈａｌｔ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉｓｅａｓｅ， ａｎｄ ｈａｖｅ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ｍａｒｇｉｎａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｂｅｎｅｆｉｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｓｔｉｌｌ ｍａｎｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｗｅ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＡＤ ｆｒｏｍ ｍａｎｙ ａｓｐｅｃｔｓ，ｓｕｃｈ ａｓ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ，ｇｅｎｅｔｉｃ，ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ， ｄｒｕｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ ａｍｙｌｏｉｄ Ｂ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ；ｂｉｏｍａｒｋｅｒ；ｇｅｎｅｔｉｃｓ；ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ；ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ 阿尔茨海默症（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是老年 期大脑皮质的神经系统变性疾病，其主要临床特征 包括进行性记忆障碍、认知障碍、日常生活能力下降 等 。典型的病理特征主要是大脑及海马区的Ｂ淀 粉样蛋白（ａｍｙｌｏｉｄ Ｂ ｐｅｐｔｉｄｅ，Ａ１３）在细胞外积累并 其症状。我们从生物标志物、遗传、神经影像、药物 治疗、Ａ１３免疫治疗等方面，对阿尔茨海默症的治疗 研究进展进行简要综述。 ｌ 阿尔茨海默症的治疗研究进展 １．１ 生物标志物 形成老年斑（ｓｅｎｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ，ＳＰ）、脑神经细胞内ｔａｕ蛋 白异常聚集、出现由成对螺旋丝（ｐａｉｒｅｄ ｈｅｌｉｃａｌ ｆｉｌａ— ｍｅｎｔｓ，ＰＨＦ）组成的神经纤维缠结（ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ ｔａｎｇｌｅ，ＮＴＦ）、脑皮质神经细胞减少，以及新皮层和 脑膜的血管淀粉样变性等 ］。 阿尔茨海默症是目前公认的世界性医学难题， 在过去的数十年里，仅有有限的药物可以暂时缓解 收稿日期：２０１２—１０—２９ 基金项目：重大新药创制科技重大专项“十二五”实施计划 （２０１１ｚＸ０９４０１—０２３） 临床诊断的ＡＤ患者多已处于中晚期，现有治疗 均难以取得满意疗效，因此ＡＤ的早期识别和干预更 受关注。迄今，大部分工作已直接表明和验证了在 ＡＤ疾病的前期存在生物标志物，这有助于早期预 测、诊断和治疗，以及检测疾病的进程。这些生物标 志物需要结合预测价值较高的高灵敏度（高特异性） 的物质，理论上，应该是在临床症状表现之前，验证 一作者简介：尹雅菲（１９８８一），女，硕士研究生 通信作者：庆宏，（Ｅ—ｍａｉｌ）ｈｑｉｎｇ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｅｎ 些神经病理学的黄金标准。 目前较为常用的脑脊液（ＣＳＦ）生物学标志物主 尹雅菲等：阿尔茨海默症的诊断与治疗研究进展 ２７７ 要有Ａ［３１～４２、总ｔａｕ蛋白（Ｔ—ｔａｕ）、磷酸化ｔａｕ蛋白 的活跃领域，但在全基因组关联分析（ＧＷＡＳ）出现 （Ｐ—ｔａｕ）、特异位点磷酸化ｔａｕ（包括Ｐ—ｔａｕ２３１、 Ｐ—ｔａｕｌ８１） 。ＡＤ患者ＣＳＦ中Ｔ—ｔａｕ、Ｐ—ｔａｕ、特异位点 之前进展缓慢 。除了在常染色体显性遗传的家族 性早老性ＡＤ上发现３个基因的突变（淀粉样肽前体 磷酸化ｔａｕ均升高，ＣＳＦ Ａ［３４２降低 】。Ｔ—ｔａｕ和Ａ［３４２ 的特异性较差；Ｐ—ｔａｕ提高了诊断ＡＤ的特异性，其中 Ｐ—ｔａｕ２３１鉴别ＡＤ和额颞叶痴呆的敏感性和特异性 蛋白、早老素１和早老素２）外，在迟发性ＡＤ中只有 载脂蛋白Ｅ４（ＡＰＯＥ４）等位基因明确是ＡＤ的危险因 素【ｌ“。但ＡＰＯＥ４等位基因既不是发生ＡＤ的必要条 件，也不是充分条件，故不能单独用来作为ＡＤ的诊 较高，Ｐ—ｔａｕｌ８１鉴别ＡＤ和路易体痴呆的特异性较 高。有研究表明，ＡＤ患者ＣＳＦ中分泌型钙离子依赖 的磷脂酶Ａ２（ｓＰＬＡ２）的活性和视锥蛋白样蛋白１ （ＶＩＬＩＰ一１）的浓度变化能反映ＡＤ的早期病变，可能 成为ＡＤ早期诊断的生物学标志物。相比于其他标 志物，ＶＩＬＩＰ一１可更好地预测ＡＤ的进展。脊髓液蛋 白质水平的变化主要反映Ａ［３和ｔａｕ开始在大脑中异 常聚集。相比之下，ＶＩＬＩＰ一１似乎能指示ＡＤ造成多 少脑细胞损害。 Ａ［３４２、Ｔ—ｔａｕ和Ｐ—ｔａｕ等可通过ＥＬＩＳＡ、ｘＭＡＰ技 术等检测 。采用ＥＬＩＳＡ方法，在不同的研究中或采 用不同的抗体时，所测得的绝对数值存在较大差 异。若运用ＥＬＩＳＡ技术对血清或血浆中Ａ［３４２或Ａ［３ ４０进行分析，Ａ［５４２与Ａ［３４０的比值可能具有一定的 诊断价值。与只能测定单个蛋白的ＥＬＩＳＡ方法相 比，能同时测定多个指标的ｘＭＡＰ技术体现出高通 量、高自动化特点，而且和ＥＬＩＳＡ技术一样具有高灵 敏度和高特异性。 由于获取ＣＳＦ属于有创操作，患者不易接受，因 此血浆生物标志物逐渐引起人们的重视嘲。Ｓｃｈ． ｎｅｉｄｅｒ等 提出了在血清和血浆中发现的几种生物 标志物的病理概况，进而描绘了它们在临床前期ＡＤ 的变化。高通量检测血清蛋白分析显示，ＡＤ患者与 正常个体的亲炎症蛋白质具有差异，这一检测具有 较高的诊断准确率，这个更系统一体化的方法（整合 影响系统的各种不同的病理生理指标），正在成为非 常有前途的新兴的检测早期ＡＤ的方式晴】。研究表 明，血浆内１２０种分泌型信号蛋白中的１８种，如白介 素一３、一１１、一１仪及巨噬细胞集落刺激因子等的浓度， 在轻中度ＡＤ患者体内发生了显著变化，这些因子在 鉴别ＡＤ和非ＡＤ患者方面有一定价值 。生物学标 志物研究表明，大多数ＡＤ患者尿液中ＡＤ相关神经 丝蛋白（ＡＤ７ｃ—ＮＴＰ）的水平升高，其水平与痴呆的 严重程度呈正比。与ｔａｕ蛋白和Ａ［３￣Ｈ比，ＡＤ７ｃ—ＮＴＰ 在疾病早期阶段即能检测到，可能更适合作为ＡＤ早 期诊断的标志物。最近有研究表明，由一系列的磁 共振灌注成像（ＭＲＩ—ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）和容量变量派生出来 的复合标志物显著提高了轻度认知障碍（ＭＣＩ）和轻 度ＡＤ的诊断准确率。 １．２遗传 自上世纪９Ｏ年代起，ＡＤ的遗传性已成为研究 断指标。 近年来，随着人类基因组计划完成、ＨａｐＭａｐ计 划的实施，以及高通量基因分析技术的发展，开创了 ＧＷＡＳ时代。ＧＷＡＳ研究极大地推动了对ＡＤ遗传 性状的研究。在ＡＤ遗传学领域的进展将继续在很 大程度上依赖于应用新型高通量的基因分析和测序 技术，包括它们在阐明基因和蛋白表达调节的动态 过程中的应用，如转录组和表观基因组。目前已明 确的与患ＡＤ相关的１０个基因位点［ＡＢＣＡ７、 ＡＰＯＥ４、ＢＩＮ１、ＣＤ２ＡＰ、ＣＤ３３、ＣＬＵ（凝聚素）、ＣＲ１（补 体受体１）、ＭＳ４Ａ４Ｅ、ＭＳ４Ａ６Ａ和ＰＩＣＡＬＭ（磷脂酰肌 醇结合网格蛋白组装蛋白）］，除了ＡＰＯＥ以外，其余 都来自ＧＷＡＳ 。 尽管在遗传方面已有很大进步，但大部分 （５０％）与ＡＤ相关的基因仍原因不明，可能是由目前 已知的ＡＤ风险基因变异而来。这种未知的遗传因 素的改变被称为“稀有突变”，即在人群中ＤＮＡ序列 变异只有很少发生（＜１％） 。为了找出这些罕见变 异在ＡＤ和其他神经退行性疾病中的作用，需要在足 够大的样品中应用高通量测序（ＮＧＳ）技术。最后， 由ＧＷＡＳ和ＮＧＳ得到的数据都将作为完全无症状 ＡＤ的生物标志物 。 ＡＤ的分子病理生理模型不断分化，从系统生物 学的角度来看，现在确定与ＡＤ相关的病理生理改变 跨多个功能系统：炎症、氧化应激、蛋白质错误折叠、 大脑微环境的变化与代谢、神经退行性病变。ＡＤ患 者脑组织的表达谱表明参与ＮＦ—ＫＢ通路和炎症细 胞因子合成的基因表达上调，而脂类分析证明ＰＬＡ２ 上调和ＡＤ中的脂质过氧化途径。ＡＤ患者中，基因 功能模块在线粒体功能、胞外运输、髓鞘和突触传 递中具有重要的功能。 １．３神经影像 神经影像学技术能从分子水平、细胞水平、代谢 水平和微循环等角度，对早期尚无明显形态学改变 的ＡＤ患者脑功能进行全面评估。神经影像学作为 临床诊断ＭＣＩ的辅助手段，它在对ＭＣＩ向ＡＤ转化的 预测、早期干预治疗效果的评价等方面的价值已逐 渐被认识 。目前ＡＤ神经影像计划（ＡＤＮＩ）正在寻 找最好的方法——如临床和神经心理测试、磁共振 成像（ＭＲＩ）、正电子发射断层扫描（ＰＥＴ）、遗传筛选、 ２７８ 生ＬＥ ＴＴＥＲ 。１．ｏｌ・２４Ｎ。． 斗ｌ ｏ・２ Ｍａｒ．ｚ Ｎｌａ ，２０１３ ｕＩｊ ＴＴ ＳＩＮＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ Ｖ技 术 通 讯ｖ血液和ＣＳＦ的标记物——来评价从正常的认知老龄 化到ＭＣＩ、从ＭＣＩ到轻度ＡＤ和从轻度到重度痴呆这 一予抗Ａ１３抗体可中和血液中的Ａ１３，改变其分布，并帮 助Ａ１３从脑组织内向外周转移，实现治疗作用。并且 抗Ａ１３抗体治疗可避免老年人因免疫力降低而产生 对治疗效果的干预，不引起Ｔ细胞介导的免疫反应， 可控性好。然而，在抗体研究中观察到的血管淀粉 样蛋白的解体，一直伴随着严重的不良事件，如脑出 过程的进展，以及利用这些标记物做早期诊断。 影像学方法作为一种有效的诊断方式建立在三 个阶段的过程之上 。第一阶段的重点是建立关于 技术需求和个体特征的方法学研究。未来在这一阶 段充满希望的方法是人类超高磁场共振［Ｂ（０）≥ ７Ｔ］，包括子域ＭＲＩ和体内显微术、扩散光谱成像的 结构连接和ＰＲＴ、用１１３低聚物的配体进行的ＰＥＴ成 像技术。第二阶段，选出的患者的样本测其敏感性 血和／或水肿。目前，临床开发的抗体有Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ ＡＣ Ｉｍｍｕｎｅ公司的ＭＡＢＴ５１０２Ａ、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ公司的Ｓｏ． １ａｎｅｚｕｍａｂ、Ｒｉｎａｔ／Ｐｆｉｚｅｒ公司的Ｐｏｎｅｚｕｍａｂ、Ｒｏｃｈｅ／ Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ公司的Ｇａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ、Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ／Ｐｆｉｚｅｒ／ 和特异性，测出的结果被用来定义病理阈值。例如 ＤＩＴ数据的自动分析、静息态功能磁共振成像定量 评估，都在这个发展阶段。第三阶段，涉及运用既定 的方法，由想要确诊的人口的数目，预测疾病是否流 行。海马体积测量和ＦＤＧ—ＰＥＴ已经在前期阶段，他 们在大型的多中心评估研究，但仍然被应用到非初 级保存样本 。Ａ１３一ＰＥＴ和单体素波谱在不久的未 来将进入前期阶段。鉴于越来越多的功能强大的成 像方法，目前和未来的任务是通过结合最可靠和可 重复性的技术，为前期ＡＤ发展一系列多式联运的神 经影像学标志物。未来多式联运成像标记技术将会 对人类大脑新合成的物质提供信息，从而促进新的 预防治疗方法。 １．４ 药物治疗 虽然认知干预策略可赋予ＡＤ患者额外的治疗 效果，但迄今ＡＤ的治疗方法仍然是对症温和治疗。 随着认知功能障碍的胆酰能假说的发展，乙酰 胆碱酯酶抑制剂（ＡＣｈＥ—Ｉ）目前已演变为轻度到中 度痴呆和一些其他形式的老年痴呆症的主要治疗药 物。３种胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏和利 凡斯的明用于治疗中度痴呆有较好的疗效 。 Ⅳ一甲基一Ｄ一天冬氨酸受体（ＮＭＤＡ）拮抗剂通过 减缓兴奋性神经递质谷氨酸的传递，降低对神经细 胞的过度持续兴奋度，发挥神经细胞保护作用［１９］ｏ 相关研究表明，美金刚治疗中至重度ＡＤ较轻度ＡＤ 更有效，不仅对综合评估、功能能力和行为症状改善 有益，而且能适度改善认知功能，耐受性更好 。 用于治疗ＡＤ的还有其他很多药物，如脑细胞代 谢改善剂、钙离子拮抗剂、６分泌酶和＾ｙ分泌酶抑制 剂、自由基消除和氧化剂等。 １．５ Ａ１３免疫治疗 免疫治疗可延缓或清除脑组织中的Ａ１３集聚，包 括主动免疫和被动免疫。在一项Ａ１３主动免疫治疗 Ⅱ期临床试验中，因６％的患者发生无菌性脑膜炎而 被迫中止 “。为了避免神经发炎和神经毒性，已开 发了以Ｂ细胞表位为靶点而不刺激Ｔ细胞的疫苗。 Ａ１３被动免疫治疗是极具前景的治疗方法。外周给 Ｊ＆Ｊ公司的Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ。选择性被动免疫法治疗 ＡＤ可以使用人单克隆抗体，包括ＡＡＢ一００１和 ＬＹ２０６２４３０，前者的Ⅱ期临床试验已结束，正在准备 进行Ⅲ期临床试验忙 １。辉瑞制药公司于２０１２年７月 披露，Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ的Ⅲ期临床试验（需４次）的第 一次并未获得成功口 。辉瑞公司宣布暂停Ｂａｐｉｎｅｕ． ｚｕｍａｂ静脉注射试剂的开发，因为在１３００个患有轻 度和中等水平ＡＤ的患者中，Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ并不能改 善他们的精神状态和身体机能。目前，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ公 司的实验性药物Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ和Ｂａｘｔｅｒ公司的实验 性药物Ｇａｍｍａｇａｒｄ可能是ＡＤ患者的最后希望。 Ｇａｍｍａｇａｒｄ在Ⅱ期临床试验中已取得成功，该药物 来源于捐献者的血液，昂贵且相对稀缺。Ｇａｍｍａ． ｇａｒｄ是静脉注射型免疫球蛋白，包含来源于捐献者 血液中的天然抗体，通常用于治疗免疫系统或血液 系统疾病。在ＡＤ患者中，这些抗体可能有助于清除 患者大脑中的Ａ１３。 ２ 结语 目前，已有获得批准的少数药物用于治疗ＡＤ， 但药物只能暂时延缓这种疾病的进展。在ＡＤ治疗 领域还面临着诸多挑战，包括需要开发更好的试验 模型，以及在ＡＤ的早期阶段启动Ｉ临床试验。开发大 脑扫描和其他能够探测到ＡＤ最早期阶段的标记物， 是目前研究人员优先考虑的方向。 参考文献 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ｉｎ ｌａｔｅｏｎｓｅｔ ｆａｍｉｌｉｅｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６１： ９２ｌ一９２３． ［１０］Ｂｅｒｔｒａｍ Ｌ，Ｌａｎｇｅ Ｃ，Ｍｕｌｌｉｎ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａ－ ｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｐｕｔａｔｉｖｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉ－ ｔｙ ｌｏｃｉ ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｔｏ ＡＰＯＥ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，２００８，８３： ６２３—６３２． ［１ １］Ｂｅｒｔｒａｍ Ｌ，Ｔａｎｚｉ Ｒ Ｅ．Ｔｈｉｒｔｙ ｙｅａｒｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｇｅ— ｎｅｔｉｃｓ：ｔｈｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００８，９：７６８—７７８． 【１２］Ｊｏｎｅｓ Ｌ，Ｈｏｌｍａｎｓ Ｐ Ａ，Ｈａｍｓｈｅｒｅ Ｍ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｖｉ— ｄｅｎｃｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｅｓ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｍｅｔａｂｏ－ ｌｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ ａｅｔｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ， ２０１０．５：ｅ１３９５０． ［１３］Ｂｅｒｔｒａｍ Ｌ，Ｌｉｌｌ Ｃ Ｍ，Ｔａｎｚｉ Ｒ Ｅ．Ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｂａｃｋ ｔｏ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｎ，２０１０，６８：２７０－２８１． ２７９ ［１４］Ｂｅ￣ｒａｍ Ｌ，Ｈａｍｐｅｌ Ｈ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｄｅ－ ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｒＪ］．Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ， ２０１ １，９５（４）： ５０ｌ一５０４． 【１５】Ｅｗｅｒｓ Ｍ，Ｔｅｉｐｅｌ Ｓ Ｊ，Ｄｉｅｔｒｉｃｈ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｈｉｅｅｎｔｅｒ ａｓｓｅｓｓ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｒａｎｉａｌ ＭＲＩ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ，２００６， ２７：１０５１—１０５９． ［１６］Ｊｅｎｓｅｎ Ｋ，Ａｂｅｌ Ｕ．Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｓｔｕｄ－ ｉｅｓ．Ｅｎ＇ｏｒｓ ｉｎ ｓｔｕｄｙ ｐｌａｎｎｉｎｇ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｍｅｄ Ｋｌｉｎ（Ｍｕ－ ｎｉｃｈ），２０００，９５：５４－６０． ［１７］Ｔｅｉｐｅｌ Ｓ，Ｂｕｃｈｅｒｔ Ｒ，Ｔｈｏｍｅ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍ— ｅｒ—－ｄｉｓｅａｓｅ ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ——ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｕｓｉｎｇ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌｓ ｗｉｔｈ ａｍｙｌｏｉｄ—ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ—ｔｒａｎｓｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏ－ ｂｉｏｌ，２０１ １，９５：５４７—５５６． ［１８］Ｆｒｏｌｉｃｈ Ｌ．Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｍｉｌｄ—ｔｏ—ｍｏｄｅｒａｔｅ ｄｅ— ｍｅｎｔｉａ ｔｏｅｖａｌｕａｔｅ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｕｍａｂｌｙ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ［Ｊ１．Ｊ Ｎｕｔｒ Ｈｅａｌｔｈ Ａｇｉｎｇ，２００７，１ １：３５７—３５８． ［１９］Ｍｅｌｎｉｋｏｖａ Ｉ．Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ，２００７，６（５）：３４１－３４２． ［２０］Ｋｒｉｓｔａ Ｌ，Ｒａｊａｒａｍ Ｒ Ｄ，Ｈｅｒｒｍａｎｎ Ｎ．Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍ— ｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ：ｈｏｗ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｒｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓ，２００９，２ｆ３）：１６３－１８０． ［２ １］Ｃｈｅｃｋ Ｅ．Ｎｅｒｖｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｈａｌｔｓ ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｒｕｇ ［ＪＪ．Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４１５：４６２． ［２２］Ｂｅｎｎｅｔｔ Ｄ Ａ，Ｈｏｌｔｚｍａｎ Ｄ Ｍ．Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ａ１－ ｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００５，６４（１）：１０—１ ２． ［２３］Ｊａｒｖｉｓ Ｌ Ｍ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｆａｉｌｕｒｅｓ［Ｊ］．Ｃ＆ＥＮ，２０１２，９０（３３）：８．
