世界中西医结合杂志20l1年第6卷第10期World Journal ofIntegrated Traditional and Western Medicine 2011.Vo1.6.No.10 ・847・ ・临床研究・ 中医化湿解毒法抗乙型肝炎病毒的 临床研究 李双全李变华任树萍 门九章余在先 【摘要】 目的观察化湿解毒清膏治疗乙型肝炎的病毒学及血清免疫学应答情况,探讨中医化 湿解毒法抗乙肝病毒的临床疗效。方法把符合纳入标准的乙型肝炎患者,按1:1比例随机分配进 入相应组别。治疗组患者给予化湿解毒清膏,对照组给予拉米夫定片,总疗程52周。所有患者于疗 程第12、24、52周及停药后24周分别检测乙肝病毒血清免疫标志物(HBVM)、乙肝病毒脱氧核糖核 酸(HBVDNA)及肝功能丙氨酸氨基转移酶(ALT)。结果治疗52周,治疗组HBeAg/抗一HBe转换 率明显好于对照组(0.383/0.191、 值6.77),差异具有统计学意义(P<0.O1);停药24周,治疗组 HBeAg/抗一HBe持久转换率、HBVDNA持久阴转率分别为96.8%和86.7%,对照组则为64.3%和 58.06%,x 值分别为8.81和6.2,差异均具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。结论化湿解毒 清膏具有肯定的抗乙肝病毒作用,其抑制HBVDNA复制一年期间,效果相当于拉米夫定,而促 HBeAg/抗HBe转换,以及减轻耐药复发、维持持久答应方面,效果明显好于拉米夫定。 【关键词】 化湿解毒;拉米夫定;湿热疫毒;乙肝病毒;慢性;应答 【中图分类号】R512.6 2【文献标识码】A【文章编号】1673—6613(2011)10—0847—04 Clinical Research of Anti—Hepatitis B Virus(Anti—HBV)with Resolving Damp and Detoxiifcation Principle in Chinese Medicine LI Shuang—quan,LI Bian—hua,REN Shu—ping,MEN Jiu—zhang,YU Zai—xian (Afifliated Hospital of Shanxi College of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan Shanxi 030024) 【Abstract】0bjective To observe the virological and serum immunological responses to hepatitis B in the treatment with huashi jiedu thick liquid and explore the clinical efifcacy on anti—hepatitis B virus (HBV)with resolving damp and detoxiifeation principle in Chinese medicine.Methods The patients in ac— cordance with the inclusive criteria of hepatitis B were randomized into corresponding groups at 1:1.In a treatment group,huashi jiedu thick liquid was applied.In a control rgoup,lamivudine was administered.The treatment was 52 weeks totally.HBV serum immune markers(HBVM),HBVDAN and alanine aminotrans— ferase(AIJrr)were detected in the 12th,24th and 52nd weeks as well as in 24 weeks after medicine termina— tion for all the patients separately.Results After 52 weeks treatment,in treatment group,HBeAg/anti—HBe conversion rate was apparently better than those in control group(0.383/0.191, =6.77),indicating statis— tical signiifcance(P<0.o1).In 24 weeks after medicine termination,the enduring conversion rates of HBeAg/Anti—HBe and HBVDNA were 96.8%and 86.7%respectively in treatment:there were 64.3% and 58.06%in control group; =8.81,and 6.2 respectively,indicating statistical signiifcance(P<0.05 or P<0.O1).Conclusion Huashi jiedu thick liquid has a deifnite action on anti—HBV and its effect on the suppression of HBVDNA duplication in one year is equal to that of lamivudine.In the aspects of promo— ting the conversion of HBeAg/Anti—HBe,alleviating the recurrence of medicinal endurance and maintaining enduring responses,the effects of this medicine are apparently better than lamivudine. 【Key words】 Resolving Damp and Detoxiifcation;Lamivudine;Damp Heat Epidemic Toxin;Hepatitis B Virus;Chronic;Response 治疗乙型肝炎及相关肝病,抗病毒是关键。目 病毒药物。这些药物由于其副作用大、有耐药现 前西药有干扰素和核苷(酸)类似物两大类抗乙肝 象、费用昂贵等原因,应用受限,疗效有限,乙肝预 后仍很严重,防治任重道远。探讨中医药抗乙肝病 毒的作用及机理,将具有重要临床意义。我们应用 基金项目:山西省卫生厅科技攻关招标项目(No.200657—1) 作者单位:山西中医学院附属医院,山西太原030024 化湿解毒清膏治疗慢性乙型肝炎,观察乙肝病毒血 通讯作者:李双全,Email:lsq9691@163.coin 清免疫标志物(HBVM)及乙肝病毒脱氧核糖核酸 ・848・ 世界中西医结合杂志201 1年第6卷第10期World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 201 1,Vo1.6,No.10 (HBVDNA)的应答情况,并设拉米夫定治疗做对照 研究,现报道如下。 资料与方法 一、临床资料 1.一般资料:200例乙肝病毒相关肝病患者均 来自于山西中医学院附属医院肝病科门诊及住院 病房。年龄19~52岁,男132例,女68例。按就诊 及人选时间顺序,结合患者意愿,以1:1比例,分配 进入相应组别,治疗组和对照组各100例。治疗组 100例,男67例,女33例,平均年龄(30.4±6.5) 岁;对照组男65例,女35例,平均年龄(29.1±6.0) 岁。两组一般资料(性别、年龄、病程),HBVM(均 “大三阳”)、HBVDNA定量、肝功能AIJT,差异均无 统计学意义(P>0.05),具有可比性,结果见表1。 表1两组治疗前主要指标的比较( ±s) 2.诊断标准:诊断符合2000年(西安)病毒性 肝炎诊断标准¨J:血清HBsAg及HBeAg阳性,HB— VDNA>10 拷贝・mL 六个月及以上,丙氨酸氨基 转移酶(ALT)6个月持续异常,且大于正常值上限 (ULN)2.5倍以上;血清总胆红素(TBiL)≤85.5 p ̄mol・L~。中医辨证属湿毒(湿热疫毒)蕴结型 [参照1991年全国中医学会肝病专业委员会天津 会议制定的《病毒性肝炎中医辨证标准(试行)》], 辨证要点均俱乏力、纳差、口苦、溲黄、舌红暗、苔黄 腻、脉弦滑。患者均未使用抗病毒物药或观察前半 年已停用抗病毒药物。无合并甲、丙、丁型肝炎。 同时排除ALT>15倍ULN以上,自身免疫抗体 ANA>1:160,失代偿期肝病及酗酒患者。其中乙型 病性肝炎155例,乙型肝炎并早中期肝硬化肝功能 代偿45例。 二、方法 1.治疗方案:(1)药物:化湿解毒清膏药物组成 及制备:土茯苓30 g,紫草15 g,升麻15 g,白花蛇舌 草30 g,蚤休15 g,虎杖30 g,夏枯草15 g,茵陈30 g,黄芩9 g,生麦芽30 g,陈皮9 g。按各药剂量比例 配备全部药物,混合加水浸透,煎煮3次(第1次3 h,第2、3次各2 h),合并药液、滤过,滤液浓缩至比 重为1.21~1.25(80~85℃热测)的清膏,灭菌,装 无菌瓶,密封即得。(2)服用方法:治疗组口服化湿 解毒清膏,每次20 mL,每Et 2次(相当于每日1剂 汤药剂量);对照组口服拉米夫定片,每次100 mg(1 片),每日1次;两组病例均同时口服维生素C片 0.2 g,复合维生素B片2片,硫普罗宁片0.2 g,每 日3次。(3)疗程:两组病例均服药52周,停药后 随访观察24周。 2.观察指标:(1)血清HBVM:HBsAg、HBeAg/ 抗一HBe、抗一HBc,用酶联免疫吸附法(ELISA)定 性检测;血清HBVDNA,用聚合酶链反应法(PCR) 定量检测;试剂均由上海科华实业有限公司提供。 所有指标于治疗前,治疗第12、24、52周及停药后 24周各随访1次。(2)疗效判准定标准:HBVM应 答:HBeAg/抗一HBe转换为HBeAg阴转,抗一HBe 同时呈阳性;HBeAg阴转为HBeAg呈阴性而同时抗 一HBe也呈阴性。HBVDNA应答:HBVDNA阴转为 HBVDNA<10 拷贝・mL~;HBVDNA好转为HB— VDNA下降大于2个对数级。 三、统计学处理 所有数据以SPSS17.0统计软件处理,计数资料 采用x 检验,计量资料采用t检验或 检验。 结 果 1.两组治疗12、24、52周HBVM、HBVDNA的变 化情况:治疗组有19例、对照组有27例因经济等非 治疗原因未坚持治疗或失访,资料不全,未纳入统 计。结果见表2。 表2两组治疗12、24、52周HBVM、HBVDNA应答与比较[%(例/例)] 组别例数疗程 磊= 罢 百 治疗12周时,HBVM应答,两组均偏低,差异无 统计学意义(P>0.05);HBVDNA应答中,HBVDNA 阴转率治疗组不及对照组,差异有统计学意义(P< 0.01),而HBVDNA好转率两组均超过25%,但组 问比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。 治疗24周时,HBVM应答:HBeAg/抗一HBe转 换率和HBeAg阴转率,两组比较,差异均无统计学 意义(P>0.05)。HBVDNA应答:治疗组HBVDNA 世界中西医结合杂志2011年第6卷第10期World Journal ofIntegrated Traditional and Western Medicine 2011.Vo1.6.No.1O ・849・ 阴转增多,但仍不及对照组(P<0.05),而HBVDNA 好转率增加明显,但与对照组比较,差异无统计学 意义(P>0.05)。结果见表2。 治疗52周,HBVM应答:治疗组HBeAg/抗一 作用与拉米夫定相当;促使HBeAg/抗HBe转换,由 “大三阳”向“小三阳”转变的作用较拉米夫定优势 明显;停药后半年,化湿解毒清膏所治病例的病毒 持久应答明显好于拉米夫定。这显示了该药抗乙 肝病毒不仅有效,而且作用持久,疗效稳定,反映了 HBe转换率明显增加,与对照组比较,差异具有统 计学意义(P<0.01);HBeAg阴转率两组比较,差异 无统计学意义(P>0.05)。HBVDNA应答:治疗组 HBVDNA阴转率组问比较差异无统计学意义(P> 0.05);HBVDNA好转率治疗组与对照组比较,差异 无统计学意(P>0.05)。结果见表2。 2.停药24周,两组HBVM及HBVDNA持久应 答情况:52周疗程结束后,随访24周时,HBeAg/抗 一HBe持久转换,治疗组较对照组差异明显,具有 统计学意义(P<0.01);HBVDNA阴转,治疗组比对 照组好,差异具有统计学意义(P<0.05)。结果见 表3。 表3停药24周两组HBV持久应答情况与比较[%(例/例)] 例数 讨 论 乙型肝炎在中医属于黄疸、胁痛、瘕积等病证 范畴,自《内经》以来,论其病因均责之于湿热、疫毒 为患。“溽暑湿热相博,民痛黄瘅”“黄家所得,从湿 得之”“天行疫疠,以致发黄”。及至当代,此认识更 趋一致,诸肝病大家论述颇多。北京关幼波 认 为,“乙型肝炎的发生是由于湿热疫毒隐伏血分”而 致;南京邹良材 j、上海刘平 也均认为“湿热疫毒 内侵”“胶结瘀滞血分”而致乙型肝炎。临床观察显 示,乙肝病毒相关肝病,均可见不同程度的乏力、纳 差、口苦、溲黄、苔腻、舌红暗,脉弦滑等湿毒内蕴之 临床表现。湿为阴邪,其性重浊黏滞,又挟邪热疫 毒深伏血分,不易清除,致病情多经年累月,缠绵难 愈。感受湿毒之邪,是黄疸、胁痛诸病证的主要共 同致病因素,且存在于整个病程中,即使恢复期,常 因余邪未净,调护不周而病情反弹。乙肝病毒感染 致病,多形成病毒携带,急性乙型肝炎又易慢性化, 常反复发作。故就致病特性而论,湿热疫毒等同于 乙肝病毒。据此拟化湿解毒法,制化湿解毒清膏进 行治疗观察,并设拉米夫定治疗作对照研究。 本研究结果显示,在足够疗程之前提下,化湿 解毒清膏降低乙肝病毒核酸载量,抑制病毒复制的 化湿解毒清膏抗乙肝病毒的低耐药、少复发的特 性。同时在改善肝功能方面作用同样显著,具有很 好的抗炎保肝功效。 综观全方,土茯苓甘淡平,归肝胃经,解毒除湿 利关节,“利湿去热能人络,搜剔湿热之蕴毒”(《本 草正义》)。紫草甘咸寒,人肝心经,解毒透疹,凉血 活血,“主心腹邪气、五疸、补中益气、利九窍、通水 道”(《神农本草经》)。现代药理研究表明 J9 ,紫 草对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)有抑制免疫反应作 用。土茯苓水煎剂对大鼠的实验性肝损伤具有保 护作用 。上两味均归肝经,入气入血,利湿解毒, 共为主药。虎杖利湿退黄,解毒清热,是治肝炎常 用之药,具广谱抗病毒作用,对乙肝病毒亦有抑制 作用 。;虎仗单体I和Ⅱ可使乙型肝炎抗原滴度 降低8倍 。升麻“主解血毒,杀百老物殃鬼辟温 疾,障邪毒蛊”(《神农本草经》);“此升解之药,内 伏可托,诸毒可拔”(《本草汇言》),药理研究证明升 麻对CC1 所致小鼠血清天门冬氨酸氨基转移酶 (GOT)和丙氨酸氨基转移酶(GPT)值有显著抑制效 果 _1明。白花蛇舌草清热利湿解毒,可调节免疫功 能,特别能提高机体非特异性免疫功能;蚤休专人 肝经,清热解毒,凉肝消肿;夏枯草入肝胆经,辛苦 寒,清热泻火、明目、散结消肿。上五味,共为辅药, 以加强主药化湿解毒,抗病毒保肝功能。茵陈利湿 退黄,黄芩清热燥湿,湿邪去、热毒无所依而易解易 降,二药均为常用高效利胆、抗炎、保肝之药,以为 佐助之用;生麦芽消食健胃,陈皮理气健脾,用以顾 脾胃,助运化,不致苦寒败中寓“见肝之病、知肝传 脾、当先实脾”之意,以为佐制之用,此四昧共为佐 药。全方大部分药人肝经,故未设专门的引经使 药。化湿解毒清膏全方配伍得当,药精力专,清化 湿热,搜解疫毒,自有化湿解毒,抗乙肝病毒之功。 辨证准确,严格适应证,保证足够疗程也是化湿解 毒清膏实现有效抗乙肝病毒的关键因素。我们通 过本课题的研究,充分肯定中医化湿解毒法抗乙肝 病毒、治疗乙型肝炎的临床疗效,提示相关研究应 当继续深人。 参考文献 [1]中华医学会传染病与寄生虫病协会,中华(下转第861页) 世界中西医结合杂志2011年第6卷第10期World Journal 0f Integrated Traditional and Western Medicine 2011,Vo1.6,No 10 ・861・ 表3兼证分组各项指标比较 透析营养不良患者胰岛素抵抗与营养状况、透析清 除率及残肾功能相关,在营养状况差以及透析不充 分、残肾功能水平低下的患者表现更明显,分析认 为营养不良既是胰岛素抵抗的影响因素,也是胰岛 素抵抗的结果,提高透析效率,保护残肾功能,可以 注:与湿热证组比较, P<0.05;与瘀血证组比较, P<0.05; P <0.叭;与无兼证组比较, P<0.O1 在一定程度上降低胰岛素抵抗,改善营养状态,降 低心血管疾病发生率。 4.Homa—IR与各临床因素相关性分析:Homa —中医认为,慢性肾衰竭属本虚标实证,腹膜透 析患者所应用腹透液为甘甜滋腻之品,长期应用易 于化生湿浊,阻碍脾胃运化,且腹透患者每日白蛋 IR与血清ALB、PA、以及KT/Vt和KT/Vr呈负相 关,与HB无明显相关。结果见表4。 表4 Homa—IR与各因素相关性分析 变量ALB(g.L一 )PA(mg・L一’)HB(g・L一 ) 一0.248 一0.264 0.175 白等精微物质流失较多,五脏失养,加重营养不良。 KT/Vr 一0 316 KT/Vt —0 279b 本研究观察6O例MPD营养不良患者中医证型与胰 岛素抵抗相关指标的关系,结果示主证组中脾肾阳 虚证、阴阳两虚证血清FBG、FINS、HOMA—IR水平 较其他三组均增加更明显(P<0.05或P<0.01), 兼证组中湿浊证患者FBG、FINS、HOMA—IR水平 HOMA—IR 讨 论 胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)是指机体对 胰岛素反应减退,使正常剂量胰岛素产生低于正常 明显增高,与其他三个证型相比,有统计学意义(P <0.05或P<0.o1)。由此可见,IR在MPD营养不 良患者中医各个证型中以脾肾阳虚证、阴阳两虚 证、湿浊证表现最突出,提示临床上应以健脾温肾、 生物学效应的一种状态。IR和高胰岛素血症不仅 是正常糖耐量进展为2型糖尿病的关键因素,更是 贯穿于多种代谢相关性疾病的主线,是导致上述疾 病共同的病理生理基础。Ikee等¨ 报道,IR广泛存 在于慢性肾脏病中,且在肾脏病变的发生、发展中 起重要作用。高胰岛素血症会加重慢性肾衰竭患 者的水、电解质及酸碱平衡紊乱,而且能引起蛋白 质和脂肪代谢异常,也是高血压、高凝倾向、动脉粥 样硬化及蛋白质营养不良发生发展的重要因素。 终末期肾病患者中IR的发生率显著高于正常人群, 可能的原因包括胰岛素清除减少、胰岛素结合活性 降低、贫血、尿毒症毒素蓄积、运动减少、代谢性酸 化湿泄浊为法辨证施治,避免应用苦寒伤阳药物, 注重温化水湿,有助于预防MPD患者胰岛素抵抗的 发生,对于改善营养以及预防动脉粥样硬化的发生 可能具有一定作用。 参考文献 [1]Ikee R,Hamasaki Y,Oka M,et a1.Glucosemetabolism,insulin resist— anee,and renal pathology in non—diabetic chronic kidney disease [J].Nephron Clin Pract,2008,108(2):163—168. 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