出壅医药呈塑生箜塑鲞箜垫翅・综述与讲座・肝豆状核变性的诊断学进展姜彬，王倩怡，谢琰臣，张洪海，王得新（首都医科大学附属北京友谊医院，北京１０００５０）关键词：肝豆状核变性；诊断；血浆铜蓝蛋白中图分类号：１１７４２．４文献标志码：Ａ文章编号：１００２－２６６ｘ（２００９）２０－０１０６－０３肝豆状核变性（ＷＤ）是一种家族性、致死性的常染色体隐性遗传疾病。目前证实病因为ＡＴＰＴＢ基因突变所致的肝细胞内铜积聚及肝脏受损。最终，铜被释放入血并沉积在其他器官，特别是脑、肾脏和角膜，临床上可以表现为肝病、进展性神经功能受损或者精神病。ＷＤ在世界范围内流行，其１．４Ｋ－Ｆ环提示铜沉积于角膜的内弹力膜，表现为角膜边缘的一圈金褐色条带。大规模调查显示，Ｋ－Ｆ环仅见于４４％一６２％的在确诊时主要表现为肝脏疾病的ＷＤ患者。以肝脏疾病为表现的儿童Ｋ－Ｆ环检查常为阴性口Ｊ。Ｋ－Ｆ环见于大约９５％的伴神经系统受累的患者。对于怀疑ＷＤ的患者，必须由有经验的检查者在裂隙灯下给予Ｋ－Ｆ环检查。但是对于Ｋ—Ｆ环阴性的患者，即使以神经系统疾病为主要表现也不能排除ＷＤ的诊断。１．５其他肝脏外表现肾脏损伤，包括氨基酸尿以及肾结患病率为３０／１００万人，基因携带者占１／９０。１临床特征１．１年龄大多数患者年龄在５～３５岁之间。５岁以下儿童患者的诊断较过去有所增加。年龄最大的ＷＤ患者年龄已愈７０岁。虽然通常考虑ＷＤ的年龄上限为柏岁，但是当患者有神经系统受累或者精神症状、并且组织学或者生化检石；骨骼受累，如小儿骨质疏松和关节炎；心肌病；胰腺炎；甲状旁腺功能减退；不孕症或者习惯性流产。２实验室检查２．１查结果支持该病时，应当对这些老年患者进行进一步的评估¨Ｊ。对于３—５５岁不明原因的肝脏受损患者应当怀疑ＷＤ，但不能仅依靠年龄排除ＷＤ的诊断。肝脏生化检查除了年龄较小的ｗＤ患者，多数患者血清转氨酶活性均异常。很多患者的转氨酶升高水平都较低，并且不能反应肝脏疾病的严重程度。２．２血浆铜蓝蛋白血浆铜蓝蛋白水平降低是ＷＤ患者的典型表现。血浆铜蓝蛋白水平极度下降（＜５０ｍｇ／Ｌ）为诊断ｗＤ的有力证据。中度水平下降提示需进一步排除ｗＤ。血浆铜蓝蛋白水平正常不能排除ＷＤ诊断，特别是对于临床症状出现较晚的患者。另外，临床上使用的免疫测定法可能高估血浆铜蓝蛋白的水平，因为这些方法不能区分载铜饱和的铜蓝蛋白和不饱和的载脂铜蓝蛋白ｐ１。２．３尿铜蓝蛋白目前已有研究报道将尿铜蓝蛋白水平＜１．２肝脏病变有些患者仅出现生化检查的异常或者肝脏活检组织学检查发现脂肪变性。部分患者可以表现为类似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、慢性肝脏病或者代偿性以及失代偿性肝硬化。患者可能因为隐性的肝硬化门脉高压而表现为单纯的脾肿大。还可表现为伴有Ｃｏｏｍｂｓ试验阴性的溶血性贫血的急性肝衰竭和肾衰竭，有些患者由于溶血可出现短暂的黄疸。１．３神经及精神系统病变约２／３的ＷＤ患者可出现神经及精神系统表现。ＷＤ的神经系统表现通常较肝脏受损出现晚，通常于２０一３０岁之间出现，但也可能在儿童时期出现。儿童早期可有轻微的表现，包括行为异常、成绩下降或４５ｎｇ／ｍｇＣｒ作为３岁儿童筛查早期及症状前ＷＤ的标准，经济、快速且易于推广，有待广泛应用于儿童的筛查Ｈ１。２．４尿酸血清尿酸水平可能会降低，提示肝脏或神经系统损害合并了肾小管功能障碍（范科尼综合征）。对该结论的预测价值尚缺乏证据。２．５血清铜患者总血清铜（包括血浆铜蓝蛋白中的铜）水者手一眼配合能力差。书写功能同样可能受累，可出现表现类似于Ｐａｒｋｉｒｍｏｎ病患者的小写症。神经系统其他常见症状包括震颤、运动协调能力差、多涎、构音困难、肌张力障碍以及痉挛状态。患者可因假性球麻痹出现吞咽障碍。部分患者合并自主神经机能异常。可能出现偏头痛以及失眠症，但很少合并癫痫。除了行为异常，精神系统表现还有抑郁、焦虑甚至精神失常。很多表现为神经或精神系统疾病的患者平通常与循环中的血浆铜蓝蛋白水平是成比例下降的。ｗＤ导致急性肝衰竭的患者可以因为组织中的铜被突然释放入血而出现血清铜水平显著增高。血清非铜蓝蛋白结合铜被伴有肝硬化，但他们通常不表现为肝脏疾病。对于任何不能解释的合并神经精神疾病表现的肝脏疾病患者均需要排除ＷＤ。】０６认为是比单纯检测血清铜或铜蓝蛋白更有意义的诊断指标。仪器及检测方法的不同使得各实验室血清非铜蓝蛋白结合铜的正常值范围不同。因此，目前不能将血浆铜蓝蛋白或者万方数据血浆非铜蓝蛋白结合铜的水平作为单一的诊断依据ｐ１。血清非铜蓝蛋白结合铜水平＜５ｔ蝎．／ｄｌ可能提示某些长期药物治疗的患者全身性的铜耗竭状态。２．６尿铜排泄量２４ｈ尿铜含量反映了循环中非血浆铜蓝蛋白结合铜的含量。目前，许多实验室将４０，ｇ／２４ｈ作为正常值的上限。对２４ｈ尿铜量检测结果进行解释可能会遇到困难，因为可能与其他肝脏疾病有交叉，另外，染色体杂合突变的患者可能结果正常。口服青霉胺后检测尿铜含量的辅助检查可能有助于诊断ＷＤ。该试验的标准仅适用于儿童患者。与其他肝脏疾病相比，ＷＩ）患者本试验结果明显升高，可＞１６００峭铜／２４ｈ。最近对儿童青霉胺激发试验的重新评价发现本试验对诊断合并急性肝脏疾病的ＷＤ患者有价值（敏感度９２％），但对于无症状同胞的排除诊断价值不大（敏感度仅４６％）。对有症状且２４ｈ基础尿铜含量＜１００ｔ．ｇ／２４ｈ的儿童，需要进一步给予青霉胺激发试验排除ＷＤ【６Ｊ。但是该试验对于成人的价值尚不确定。所有怀疑ＷＤ的患者均应进行２４ｈ基础尿铜含量测定。有症状的患者２４ｈ尿铜含量通常＞１００峭，但是结果＞４０ｇｉｇ提示不除外ＷＤ，需要进一步检查排除…。２．７肝实质铜含量测定肝铜含量，＞２５０Ｍ晚干重仍然是诊断ＷＤ的最有力的生化指标。正常肝脏铜含量很少超过５０彬ｇ干重。杂合突变患者的肝铜含量通常高于正常，但一般不超过２５０∥ｇ干重。该检查的主要不足在于ＷＤ后期患者肝脏内铜的分布通常是不均匀的。因此，可能因为取材部位的位置不同而低估了肝铜的水平。但是，对于年轻的患者，如果肝细胞内的铜主要存在于细胞质内，通过常规生化检查不能探测时，肝实质铜含量测定就显得特别有意义。肝实质铜含量＞２５０∥ｇ干重为诊断该病的决定性标准，对不能明确诊断的患者以及年轻患者应行该检查。对于未经治疗的患者，肝铜含量正常（＜加一５０ｔ蟛．／ｇ干重）可基本排除ＷＤ诊断。对于肝铜含量在７０一２５０．ｇ／ｇ干重之间的患者，特别是有急性肝脏疾病或者其他ＷＤ症状的患者需要进７一步完善其他检查。２．８放射性铜元素检测对于血浆铜蓝蛋白水平正常的ＷＤ患者，将放射性铜原子掺入该蛋白质后检测可发现其含量较正常人以及多数杂合突变的人明显降低。实验室可以使用舒ｃｕ替代放射性铜，但仍不能作为常规应用。２．９肝脏活检肝脏最早的组织学异常包括轻度脂肪变性（微泡型或者大泡型），肝细胞核淀粉样变以及局灶性肝细胞坏死。肝活检组织学特征可能类似典型的自身免疫性肝炎，伴有逐渐进展的实质破坏、纤维化以及随后的肝硬化。１０岁以上的多数患者可发现肝硬化，多数为巨结型，少数为小结节型。部分伴有神经系统疾病的年龄较大的患者２０岁后仍无肝硬化，但是这些患者肝脏组织学检查结果并不正常。ＷＩ）所致的急性肝衰竭可出现明显的肝细胞变性以及实质崩解，典型的伴有肝硬化表现，其显著特征是肝细胞凋亡。３影像学检查３．１Ｘ线检查可以发现儿童的骨质疏松症，主要见于以肝脏损害为主要表现的患者，通常单纯神经系统受累的患者万方数据骨密度下降不明显。另外，对于伴有骨质疏松的患者在给予正规的趋铜等治疗１ａ后复查Ｘ线检查，仍可有明显骨质疏松的表现【８】。３．２头颅ＭＲＩ或ｃＴ检查最常见的表现是基底节区在Ｃｒ上的高密度影以及在ＭＲＩ上的高信号表现。ＭＲＩ对这些病变的敏感度更高。异常发现并不仅局限于这些区域，其他部位的病变也有报告。大脑影像学的明显变化可先于临床症状出现，这时结合临床表现及诱发电位检查可进一步明确病变‘９１。４基因学检查包括对先症者及其亲属的筛查以及出生前筛查。对突变基因进行直接监测目前是可行的。但对检测结果的解释有时是非常困难的，因为多数患者为复合杂合子，每条等位基因上均有不同的突变。目前，已有３００多种ＡＴＰＴＢ基因的突变类型被证实，但并不是每种基因突变都被证实可致病。突变分析对于某些特定人群一定范围内的ＡＴＰＴＢ基因突变的诊断是非常有价值的。对我国ＷＤ患者基因学的研究提示，ＡＴｆＵＢ基因的第８和１２号外显子为突变热点。尚没有明确的基因型与表现型之间的关系的结论，但是最近有研究表明ＷＩ）患者神经系统症状的出现与载脂蛋白Ｅ的亚型及朊蛋白基因多态性相关¨钆１１】。另外有研究指出某些神经系统的表现，如吞咽困难与ＡＴＰＴＢ基因特定位点的突变相关¨２１。通过全基因测序进行突变分析是可能的，对于通过临床及生化检查不能确诊的患者应给予测序分析。对ＷＤ患者的直系亲属进行筛查时可给予单元型分析或者已知特定突变的检测。总之，符合上述临床表现的患者均需要完善相关检查排除ＷＤ。另外，以下患者也应排除ＷＤ：儿童患者以自身免疫性肝炎为临床表现的；新确诊ＷＤ患者的所有一级亲属；成年患者表现为不典型的自身免疫性肝炎或者对标准的皮质类固醇激素治疗反应性差的；对诊断为非酒精性脂肪性肝病或者非酒精性脂肪性肝炎的患者；伴有Ｃｏｏｍｂｓ试验阴性的血管内溶血、血清转氨酶水平中度升高、血清碱性磷酸酶水平下降或者血清碱性磷酸酶与胆红素水平比值小于２的急性肝衰竭患者。参考文献：［１］ＰｅｒｉｌＲＥ，ＨａｈｎＳＨ，Ｆｅｒｂｏｒ枷，ａｔ矗１．ＷｉｌｓｏｎＤｉｓｅａｓｅ－ｋｅｅｐｉｎｇｔｈｅｂａｒｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｍｉ日ｅｄ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００５，４２（４）：９７４．［２］ＭｅｄｉｃｉＶ，ＴｒｅｖｉｓｕｎＣＰ，Ｄ’ＩｎｃａＲ，ｅｔａ１．Ｄｉａｇｎｍｉａａｎｄｍａ／ｕ唱＠－ｍｅｎｔｏｆＷｉｌｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅａｕｈａｏｆａｓｉｎｇｌｅｃｅｎｔｅｒｏｘｐ（疽ｏｌｌＰ．．ｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＣ，ａｎｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００６，４０（ｔｏ）：９３６－９４１．［３］Ｆｅｒａｎｃｉｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．‰ｔｅｒｏｌｏｓｙ，２００７，１３２（４）：１２９４－１２９８．Ｐ，ＣｚｌｏｎｋｏｗｓｋａＡ，ＭｅｒｌｅＵ，ｅｔａ１．Ｌｅｔｔｅ－ｏｎｅｅｔＷｉｌｓｏｎ’５［４］ＮａｋａｙａｍａＫ，ＫｕｂｏｔａＭ，ｇａｔｏｈＹ，ｅｔａ１．ＥａｒｌｙａｎｄｐｒｅｅｙｍｐｔｏｍａｔｉｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＷｉｌｓｏｎ’８ｄｊ鲫８ｅａｔｔｈｅ咖ｄＪＩｌ０町３－ｙｅａｒ－ｏｌｄｍｅｄｉｃａｌｈｅａｌｔｈｃ８砖ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｉｎＨｏｌｄ，ａｉｄｏＰｒｅｆｅｃｔｕｒｅｗｉｔｈｔｈｅｕ∞ｏｆａｎｏ－ｖｄａｕｔｏｍａｔｅｄｕｒｉｎａｒｙｃｏｎｆｌｏｐｌａｓｍｉｎａｓｅａｙ［Ｊ】．ＭｏｌＧｅｎｅｔＭｅｔａｂ，２００８，９４（３）：３６３－３６７．［５］ＴｗｏｍｅｙＰＪ，ｖｉｌｊｏｅｎＡ，ＲｅｙｎｏｌｄｓＴｌＶｌ，ｅｔａ１．Ｎｏｎ－ｅｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｎ・ｂｏｕｎｄｃｏｐｐｅｒｉｎｒｏｕｔｉｎｅｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｌａｂｏｍｔｏｒｉｅａ１０７［Ｊ］．Ｊ［６］ＭｕｌｌｅｒＴｒｓｅ∞ＥｌｅｍｂｌｅｄＢｉｏｌ，２００８，２２（１）：５０－５３．ｄ且ｌｉｔｙｅｖｏｋｅｄｐｏｔｅｎｔｉａｌｓｉｎｎｅｕｒｏｌｏｓｉｃＪｏｕｎｕｄｏｆＷｉｌ∞ｎｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ】．ＥｕｒｏｐｅａｎＴ，ＫｏｐｐｉｋａｒＳ，ＴａｙｌｏｒＲＭ，ｅｔａ１．Ｒｅ－ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｐｅｒｉｌ－Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００７，１４（５）：４９８－５０４．ｅｉｌｌａｍｉｎｅｅｌｕｄｌｅｎ妒ｔｅｓｔｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＷｉｌ∞ｎ’Ｂｄｉｓｅａｓｅｉｎｅｈｉｌ．［１０］严永兴，程楠，洪铭范，等．中国人Ｗｉｌｓｏｎ病ＷＩ）基因１２号外显子突变研究［Ｊ］．中国优生与遗传杂志，２００５，１３（１）：３９－４１．［１１］杨静芳，梁秀龄，马守忠，等．７４例肝豆状核变性患者中ＡＴｔ＇７Ｂ基因七种新突变的发现［Ｊ］．中华神经科杂志，２００６。３９（１０）：６７３＿６７７．ｄｒｍｌ［Ｊ］．ＪＨｅｐａｔｏｌ，２００７，４７（２）：２７０－２７６．［７］Ｍｅｄｅｕ，Ｓｄｕ越ｅｒＭ，ＦｅｔｍａｅｉＰ，ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ。ｄｉａｇ－ｏｕｔｃｏｍｅｎｏｓｉｓａｎｄｌｏｎｇ－ｔｅｒｍｏｆＷｉｌｓｏｎ’Ｓｄｉｓｅａｓｅ：ａｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００７，５６（１）：１１５－１２０．［８］ＳｅｌｉｍｏｇｌｕｂｔＡ。ＥｒｔｅｌｄｎＶ，ＤｏｎｅｒａｙＨ，ｅｔａ１．Ｂｏｎｔ，ｍｉｎｅｒａｌｄｏｎｓｉｔｙ［１２］ＧｒｕｂｅｎｂｅｅｈｅｒＳ，Ｓｔｕｖｅ０，ｔｌｅｆｔｅｒＩ－Ｉ，ｅＩａ１．ＰｒｉｏｒｉｐｒｏｔｅｉｎｇｅｎｅＣＯ－－ｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈＷｉｌｓｏｎＤｉｓｅⅢｅｔｔ＇ｉｅａｅｙｏｆｐｅｎｉｅｉｌｌａｍｉｎｅａｎｄＺｉｎｃｄｏｎ１２９ｍｏｄｌ■ａｌｅ巷ｄｉｎｉｅａｌｃ删脚ｏｆｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌＷｉｌｓｏｎ’８ｄｉｓｅ啪ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＣ．枷ｚｏｅｎｔｅ，ｒｏｌ，２００８，４２（２）：１９４．１９８．［９］Ｄ曲Ｍ，ｌＶｌｉｓｒａＩＪＫ，ＫａｌｉｔａＪ．Ａｓｔｕｄｙｏｆｅｌｉｎｉｅｓｌ，Ｍｉｌｌａｎｄｍｕｌｔｉｍｏ－［Ｊ］．Ｎｍａｒｏｒｅｐｏｒｔ，２００６，１７（５）：５４９－５５２．（收稿日期：２００８－１２－２０）・个案报告・扩冠、降脂、纠正心衰、营养心肌等治疗。胸闷未再发作，心急性心肌梗死抗栓治疗合并腹直肌血肿形成１例刘源，盛莉（总医院，北京１００８５３）患者男，８８岁。主诉“发作性胸闷３ａ余，加重７ｈ”入住肌酶降至正常。２００９年１月１８Ｅｌ晨５时自觉左上腹部疼痛，位置清楚，无恶心、呕吐、腹泻，无转移性疼痛，生命特征正常。查体左侧季肋下区轻压痛，无反跳痛、肌紧张，肠鸣音活跃，双下肢不肿，余体征同入院时。查血常规、凝血功能较入院时无明显变化；淀粉酶、脂肪酶、心肌酶等均在正常范围；尿常规：红细胞（镜检）１５—２０／ＨＰ、白细胞（一）；粪便潜血弱阳性；腹部Ｂ超：腹腔各脏器未见明显异常，左侧腹直肌上端显示１．７ｃｍ×１．０（３１１１和２．６ｃｎｌＸ０．９ｃｍ大小不均匀我院。２００５年８月开始无明显诱因在休息状态下出现胸闷，休息或含服速效救心丸后数分钟内可缓解。心脏ＭＲＩ低回声灶，其边界清楚、内部肌纤维结构紊乱、不连续、未见明显血流信号。经由普外科、泌尿外科、消化内科多科会诊，考虑抗栓治疗合并腹直肌血肿等多发出血并发症，遂停用阿检查示：左室略大，冠脉动脉粥样硬化改变。诊断为冠心病、不稳定性心绞痛。其后给予扩冠、抗血小板及降脂治疗。２００９年１月１２日凌晨３时睡眠中突发胸闷、憋醒，坐位可稍司匹林、达肝素，１月２１日复查未再有活动性出血表现，腹直肌血肿大部分吸收。讨论：该例急性前壁ＳＴ段抬高型心肌梗死诊断明确，因考虑高龄、发病时间较长等因素，未给予溶栓或ＰＣＩ治疗，按好转，无明显胸痛，含服速效救心丸后症状无明显缓解，于上午１０时来我院就诊。既往有高血压病、高脂血症等病史。入院查体：ＢＰ１８０／８０ｍｍＨｇ，体质量指数２１．８ｋｇ／ｍ２，颈静照中华医学会急性心肌梗死治疗指南，给予双抗血小板＋抗凝保守治疗，其后仍发生多部位的出血并发症，尤其腹直肌血肿形成比较少见。试分析原因，与抗栓治疗直接相关原脉充盈，肺气肿体征，双肺呼吸音粗，双肺底可闻及细湿罗音，心界向左稍扩大，心率８５次／ｍｉｎ，律齐，ｓｌ低钝，心尖部及主动脉瓣第二听诊区可闻及２／６级收缩期吹风样杂音，腹（一），双下肢水肿，双侧足背动脉搏动减弱。入院心电图因：①高龄、肾功能减退、低体质量以及多个抗栓药物的联合使用均是增加出血风险的常见因素；②有研究指出不同的抗栓药物或抗凝药物之间互相转换可增加出血风险；③肌肉组织富含毛细血管网，有个案报道腹壁较薄者局部注射抗凝剂示：Ｖｌ，４导联ｓＴ段抬高０．１—０．３ｍＶ，Ｖ，。，导联ＱＳ波形成，ｕ．６、Ｉ、耵Ｌ导联Ｔ波倒置。心肌标志物：删１．８１∥Ｌ、ＣＫ—ＭＢ１９．８ｎｇ，＇ｍｌ。血生化：Ｃｒ１１２Ｉｊ．ｍｏｌ／Ｌ。凝血功能正至腹直肌内发生血肿。其他原因：①体型过胖或过瘦者腹直肌薄弱，合并高血压、动脉硬化等血管因素，或剧烈咳嗽以及其他外伤因素容易导致腹直肌损伤、出血；②不能除外降脂药物引起的肌溶解参与导致腹直肌损伤。可见，抗栓治疗高危患者，尤其对老年患者，运用指南的同时还要充分考虑个常。床旁超声心动图示：室间隔近心尖部、侧壁运动明显减弱，估测ＥＦ４０％。连续观察心电图、心肌酶呈动态演变。入院诊断：①冠心病、急性前壁ＳＴ段抬高型心肌梗死、心功能Ⅳ级；②高血压３级（极高危）；③高脂血症。入院后予阿司匹林肠溶片０．１ｇ、１次／ｄ，硫酸氢氯吡格雷７５ｎａｇ、１次／ｄ，低分子肝素４０ｌｌｌｇ、每１２ｈ体化：评估个体出血风险增加的因素、制定个体减少出血风险的策略。１次，为减少出血并发症ｌｄ后更换为达肝素５０００ＩＵ、每１２ｈ１次，１３受体阻滞剂、ＡＣＥＩ以及１０８万方数据
