中国药事２０１５年８月第２９卷第８期 葡萄糖注射液评价性抽验结果及质量分析 丁大中，于玮洁，栾成章（青岛市食品药品检验检测中心，青岛２６６０７１） 摘要 目的：监测和评价葡萄糖注射液质量现状，为进一步改进提高其生产工艺和质量标准提供参考。 方法：采用法定检验方法对抽样进行检验，分析评价其质量；并对抽样进行如下探索性研究：研究了 灭菌及冷却条件与５一羟甲基糠醛（５一ＨＭＦ）产生量的关系，测定了全部样品的渗透压与电导率，比 较了各厂家包装标示的规范性。结果：按法定方法检验，样品合格率为１００％；探索性研究表明：灭 菌时间、灭菌温度和冷却方式与５一ＨＭＦ产生量密切相关；渗透压平均值为２７０ ｍＯｓｍｏｌ・ｋｇ～，最低 ２６０ ｍＯｓｏｔｏ１．ｋｇ～，最高２８７ ｍＯｓｍｏｌ・ｋｇ。。，均在等渗范围内；电导率平均值为２０．０９ ｓ。ｃｍ－ ，最低 ８．７５ ｓ．ｃｍ一，最高５４．６ Ｉ．ｔ ｓ・ｃｍ．～，仅有１家企业３批样品电导率大于５０ ｓ‘ＣＩ＂Ｄ＿－。，经研究查明是 加入盐酸调节ｐＨ值所致；１批产品包装标识未标５ｋ－ｇ分浓度。结论：法定检验和探索性研究结果表明， 葡萄糖注射液总体质量良好。通过探索性研究，可为该产品生产工艺和质量标准进一步提高提供参考。 关键词： 药品安全监测；药品质量评价；探索性研究；葡萄糖注射液；评价性抽验；质量分析；电导 率测定；渗透压测定；灭菌方法；５～羟甲基糠醛（５一ＨＭＦ）；包装标识 中图分类号：Ｒ９２１ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２—７７７７（２０１５）０８—０８４０－０５ ｄｏｉ：１０．１６１５３／ｊ．１００２—７７７７．２０１５．０８．０１２ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ Ｅｖａｌｕａｔｉｖｅ Ｓａｍｐｌｉｎｇ Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ Ｄｉｎｇ Ｄａｚｈｏｎｇ，Ｙｕ Ｗｅｉｊｉｅ，Ｌｕａｎ Ｃｈｅｎｇｚｈａｎｇ（Ｑｉｎｇｄａｏ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｑｉｎｇｄａｏ ２６６０７ １， Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｍｏｎｉｔｏｒ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｖａｌｕａｂｌｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｓｔａｔｕｔｏｒｙ ｔｅｓｔｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｅｒｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｅｘａｍｉｎｅ ｓａｍｐｌｅｓ ａｎｄ ａｎａｌｙｚｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｔａｔｕｓ．Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉＤ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｏｌｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｏｆ ５－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｆｕｒｆｕｒａｌ（５＿ ＨＭＦ）．ｍｅａｓｕｒｅ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ａｎｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ａｌｌ ｓａｍｐｌｅｓ，ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｅ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｃｋｉｎｇ ｍａｒｋｓ ｏｆ ｅａｃｈ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｓｔａｔｕｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ａｌｌ ｔｈｅ ｓａｍｐｌｅｓ ｗｅｒｅ ｑｕａｌｉｉｆｅｄ（１００％）．Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｏｆ ５－ＨＭＦ ｗａｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｄｕｒａｔｉｏｎ，ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｃｏｏｌｉｎｇ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｗａｓ ｉｎ ｔｈｅ ｉｓｏｔｏｎｉｃ ｒａｎｇｅ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ，ｍｉｎｉｍｕｍ，ａｎｄ ｍａｘｉｍｕｍ ｖａｌｕｅ ｂｅｉｎｇ ２７０ ｍＯｓｍｏ１．ｋｇ～，２６０ ｍＯｓｍｏｌ・ｋｇ～，ａｎｄ ２８７ ｍＯｓｍｏｌ・ｋｇ～ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅ ａｖｅｒａｇｅ，ｍｉｎｉｍｕｍ， ａｎｄ ｍａｘｉｍｕｍ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ｗｅｒｅ ２０．０９ ｇｓ・ｃｍ＿。，８．７５ ｐ．ｓ‘ｃｍ ，ａｎｄ ５４．６ ｓ。ｃｍ～．Ｏｎｌｙ ｏｎｅ ｍａｎｕｆ．ａｃｎＨ．ｅｒ ｈａｄ ｔｈｅ ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｉｔｓ ｔｈｒｅｅ ｂａｔｃｈｅｓ ｏｆ ｓａｍｐｌｅｓ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ５０ ｇｓ。ｃｍ一 ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｄｕｅ ｔｏ ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｔｏ ａｄｊｕｓｔ ｐＨ，ａｓ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ．Ｐａｃｋａｇｅ ｏｆ ｏｎｅ ｂａｔｃｈ ｏｆ ｓａｍｐｌｅ ｗａｓ ｎｏｔ ｍａｒｋｅｄ ｗｉｔｈ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｓｔａｔｕｔｏｒｙ ａｎｄ ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈｅ ０ｖｅｒａｌｌ ｑｕａｌｉｙ ｔｓｔａｔｕｓ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｗａｓ ｇｏｏｄ．Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ ａｌｓｏ ｐｒｏｖｉｄｅｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｏｒ ｆｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ 作者简介：丁大中，硕士，主管药师，从事药品检验工作；Ｔｅｌ：（０５３２）８５７８２２５９；Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｄｚ２１２２＠１６３・ｃ 中国药事２０１ ５年８月第２９卷第８期 ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｔａｎｄａｒｄｓ． ８４１ Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｄｒｕｇ ｓａｆｅｔｙ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ；ｄｒｕｇ ｑｕａｌｉｔｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ；ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ；ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｅｖａｌｕａｔｉｖｅ ｓａｍｐｌｉｎｇ ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ；ｑｕａｌｉｔｙ ａｎａｌｙｓｉｓ；ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ｔｅｓｔ；ｏｓｍｏｔｉｃ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｔｅｓｔ；ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄｓ； ５－ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｆｕｒｆｕｒａｌ（５－ＨＭＦ）；ｐａｃｋｉｎｇ ｍａｒｋ 葡萄糖注射液为葡萄糖或无水葡萄糖的灭菌水 溶液。国内于１９５１年开始生产无水葡萄糖，１９５４ 下，远低于标准限度。我国药典标准限度严于国 外药典标准，说明国内企业能够很好地控制该项 年开始生产注射用葡萄糖一水合物。从国家食品药 产品质量。品监督管理总局网站数据库＿１ｌ查询，目前，国内 ２．３可见异物 生产企业４５０家，批准文号３２１３个。本品已广泛 应用于临床，主要用于补充能量和体液，还可用作 全部样品均符合规定。但有两批次样品初试检 出纤毛，复试后合格，提示相关企业应注意引入可 见异物的原因。 药物稀释剂，高渗溶液可用作组织脱水剂口】。本品 质量标准收载于《中国药典》２０１０年版二部［３］９２８， 共２４种包装规格，６种浓度规格。此前，已有相 关文献Ｈ一 针对葡萄糖注射液的总体质量状况、中 间品质量控制、５－ＨＭＦ的控制、质量标准的改进 等进行了研究。为了更好地评价和监控本品质量， ２．４含量测定 全部样品检验结果分布在９７．８％～１０３．３％ 之间，平均值９９．５％，但有的企业批问差异较 大，含量值分布在９８．７％～１０３．３％，批间变异系 数ＣＶ－－２．６％，而差异最小的企业含量值分布在 ９９．５％～９９．８％，ＣＶ－－Ｏ．２％，提示部分企业应提高工 艺的稳定性。 我们参照评价性抽验相关要求［１２－１４１，参考同行工作 经验” ，开展了本品的评价性抽验工作，除按照 法定标准对抽样进行检验外，还开展如下探索性研 ３探索性研究结果 ３．１ ５一ＨＭＦ影响因素分析 究：５一羟甲基糠醛（５－ＨＭＦ）影响因素分析、渗 透压摩尔浓度测定和分析、电导率测定和分析、包 选项理由：葡萄糖注射液主要在灭菌过程中易 装标示规范性检查。 脱水形成５－ＨＭＦ，对人体横纹肌及内脏有损害， 是该制剂必须主要控制的杂质指标。 １抽样情况简介 本次工作按照山东省评价性抽验要求，共抽样 ５１批次，样品涉及５个省（区、市）、７种包装规格、 ２种浓度规格、１１家生产企业、４４个批准文号。 实验方法：配制５％浓度的葡萄糖溶液，探索 不同灭菌时间、温度，变换自然冷却或主动冷却方 式，按法定标准 １９ 方法测定５一ＨＭＦ含量。 结果与分析：结果见表１。结果表明：①温度 低于８Ｏ℃时，５一ＨＭＦ含量变化随温度变化不明 显，可证明正常的贮藏温度对该指标影响很小； ２法定检验结果与分析 按《中国药典》２０１０年版二部标准ｐｌ９ 进行 检验，结果全部符合规定，样品合格率为１ＯＯ％， 同时对主要检验项目进行了统计分析。 ２．１ ｐＨ值 ②温度高于１０５℃后，随着灭菌时间的延长， ５－ＨＭＦ含量会升高。目前常用的灭菌工艺参数： 塑瓶１１５℃，３０ ｍｉｎ；玻瓶１２１℃，１０ ｍｉｎ。在此 全部样品ｐＨ值在３．８～４．６范围内，平均值 ４－３，比较一致，仅有１家生产单位所抽全部３批 产品的ｐＨ值接近下限，仅为３．８、３．９、３．８，明显 低于其他厂家的产品。 ２．２ ５一ＨＭＦ 条件下，５－ＨＭＦ含量均很小，且Ｆｎ值均可满足 大于８的要求，同时满足生产效率的需求；③灭 菌后降温方式对５一ＨＭＦ含量变化影响较大，快 速降温能减少５－ＨＭＦ的产生，提示厂家应尽量 采用主动降温的工艺。④对灭菌时间、温度、冷 却方式做多元线性回归，回归方程为ｙ一０．５ｌ８＋ 全部样品５－ＨＭＦ吸光度值在０．０１９２～０．１３５１ 范围内，平均值为０．０５３７，均符合药典标准“不 得大于Ｏ．３２”的规定，仅２家企业各１批产品结 果大于０．１０，其余４９批所抽样品结果均在０．１０以 ０．００１ ＋０．Ｏ０４ｘ２＋０．ｏｏ２ｘ￣（ 灭菌时间， 灭菌 温度， 冷却方式），模型拟合度为８４．４％， 中国窍多 ８４２ 中国药事２０１ ５年８月第２９卷第８期 Ｐ＝０．０００＜０．００５，说明该模型非常显著、可信， 响，而本文同时研究了１０～１２０ ｍｉｎ的灭菌时间、 证明上述三因素都对５－ＨＭＦ指标有影响。本文研 ８０—１３０ 的灭菌温度、是否采取主动降温的方式 究灭菌温度、时间、冷却方式等因素对５一ＨＭＦ的 ３个主要因素对于５一ＨＭＦ产生量的影响，为生产 影响结果与相关文献 ’ ’１０－１１］结果相似，但其它 企业进一步提高和改进生产工艺提供了详实、直 文献仅研究了其中１种或２种因素对５－ＨＭＦ的影 观的依据和参考。 表１ ５％葡萄糖溶液经不同灭菌条件测得５一羟甲基糠醛吸光度值 ３．２渗透压摩尔浓度测定和分析 做相关性分析，结果相关系数ｒ＝０．５７７，Ｊｐ＜０．００１ 选项理由：渗透压摩尔浓度在《中国药典》 有统计学意义，证明两者存在相关性。提示由于该 ２０１０年版二部制剂通则“注射剂”［３１附 项下有明 制剂处方工艺简单，并且无明显影响渗透压的其他 确规定，而本品各论中未设此项，故列为本次考察 因素，所以控制含量即可间接控制渗透压水平，同 项目。 时监控渗透压值也可问接监测含量值的异常情况。 实验方法：取本品，采用《中国药典》２０１０ ３．３电导率测定和分析 年版二部附录ＩＸ Ｇ渗透压摩尔浓度测定法嘲附和 ， 选项理由：电导率可反映样品中离子的数量。 测定各样品的毫渗透压摩尔浓度（ｍＯｓｍｏｌ・ｋｇ ）。 本品原料为有机物，纯度高的原料对电导率影响很 实验结果：全部样品平均值为２７０ ｍＯｓｍｏｌ・ 小，注射用水电导率有严格的控制标准，其他辅料 ｋｇ～，最低２６０ ｍＯｓｍｏｌ・ｋｇ～，最高２８７ ｍＯｓｍｏｌ・ 的性质及用量对电导率影响也较小。综上，如电导 ｋｇ～，以《中国药品检验标准操作规范》２０１０年 率出现异常，其原因可能来自原辅料质量、注射用 版 ６ｌ“等渗的范围一般为２６０～３２０ ｍＯｓｒｎｏｌ・ｋｇ一” 水质量、管路污染、包装材料污染、同生产线其他 为限度，均符合规定。 品种污染、工艺过程异常等情况。 相关性分析：对渗透压数据和含量测定数据 实验方法：取本品，加注射用水稀释至５％浓 中国窍多 中国药事２０１ ５年８月第２９卷第８期 ８４３ 度，按照《中国药典》２０１０年版二部附录Ⅷｓ制 ４总结与讨论 药用水电导率测定法㈣附 ，测定各样品的电导率 此次评价性抽验工作采用了法定检验结合探索 （ ｓ・ｅｍ ）。 性研究的模式，对葡萄糖注射液从质量现状到影响 实验结果：全部样品均值为２０．０９ Ｓ・ｃｍ～， 最低８．７５ ｓ・ｅｍ～，最高５４．６ ｓ・ｅｍ～，其中大 质量的因素全方位的进行了分析和评价。 按法定标准检验，全部样品结果均符合规定， 部分样品电导率值小于３５ Ｓ・ｃｍ～，有３批样品 探索性研究结果进一步说明本品总体质量良好。探 大于５０ ｓ・ｃｍ一且来自同一厂家，同时从批号分 索性研结果还表明：①本品的灭菌时间、灭菌温度 析生产时间相差较远，考虑应不是偶然现象，针对 和冷却方式与５一ＨＭＦ产生量密切相关。目前企业 此结果进行了进一步的研究。 采用的灭菌条件合理可行，探索性研究数据可为生 深入研究分析：①使用《中国药典》２０１０年 产企业提高改进本品生产工艺提供参考和依据；② 版二部附录Ⅲ一般鉴别试验法 附 。检验，发现 本品的含量与渗透压摩尔浓度值相关性显著，可为 “氯化物鉴别”显阳性反应；②使用原子吸收光谱 企业内控含量指标提供一种简单易行的方法；③葡 仪测试钠、钾、钙离子含量，均未检出，证明导致 萄糖本身对电导率影响很小，且本制剂处方简单， 电导率偏高的物质不是常见的氯化钠、氯化钾或氯 基本不含电解质组分，如电导率出现异常，很可能 化钙；③结合２．１节ｐＨ值测试结果，ｐＨ值偏低与 是由于原辅料或注射用水质量出现问题，或是由于 电导率偏高的样品属同一厂家的同一批产品，推论 管路、包装材料或同生产线其他品种污染等原因。 可能是加盐酸调节ｐＨ值所致，与厂家沟通后得到 因此，监控本品电导率，可灵敏的监控原辅料质量 了证实；④分别使用盐酸、氯化钠与５％葡萄糖溶 及工艺过程，建议生产厂家作为内控标准对电导率 液配制相应浓度的溶液测定电导率，以衡量氯离子 加以控制。 影响电导率水平（见表２），从结果可知相对于葡 萄糖的含量，微量的氯离子就能引起产品电导率的 参考文献： 异常。 表２不同浓度盐酸、氯化钠溶液的电导率值 【１】 国家食品药品监督管理总局．国产药品数据查询『ＤＢ／ ｏＬ］．（２０１４—１ １－２８）［２０１４—１ １－２８１．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｆｄａ．ｇｏｖ．ＣＦＩ． ［２］刘娜，张昌戎，盖静，等．葡萄糖注射液评价抽验 中发现的问题及修改建议【ＪＪ．中国药房，２０１３，２４ （１７）：１５９０—１５９３． 盐酸浓度／ ｍｍｏｌ・Ｌ～电导率， ｔｘ ｓ・￣ｉ＇ｉｑ‘ 氯化钠浓度／ ｍｇ・ｍＬ～ 电导率／ ｕ ｓ・ｅｍ一 ０．０３８ ０．０７５ ０．１５０ ０３００ ０．６００ ３１．９ ４６．６ ７１．０ １３３．５ ２３３．０ ０．０１７６ ０．０３５２ ０．０７０４ ０．１４０８ ０．２１ １３ ２９．１ ５９．６ １１８－３ ２４６．０ ３００．０ 『３３］ 国家药典委员会．中国药典：二部［ｓ】．北京：２０１０． 【４】张辉，汪俊．不同包装材料对５％葡萄糖注射液的质量 影响［ＪＪ．中国药事，２００４，１８（６）：３９１～３９２． 【５】赵良义．不同工艺对葡萄糖注射液中５一ＨＭＦ含量的影 响ｆＪ］．中国药事，２０００，１４（１）：４４—４５． ［６］刘正军，徐晓理．对中国药典中葡萄糖注射液质量标准 的修改建议『Ｊ１．中国药业，２００６，１５（５）：１３—１４． ３．４包装标示规范性 ［７］乐永箕，许明望．葡萄糖注射液中间品质量控制ｌＪ］．中 选项理由：包装标示不规范易在临床使用过程 中造成混淆、误用，故列为本次考察项目。 实验方法：逐一核查汇总各批样品包装标示 情况。 国医院药学杂志．１９９０，１０（１）：１８－１９． ［８］李珂珂，王滨，王玉．大输液灭菌快速降温与自然降温 对葡萄糖注射液质量的影响『Ｊ１．中国药学杂志，２００２， ２２（１２）：７６８—７６８． 实验结果：共筛查１１家企业５１批次样品，其 【９１刘正，徐晓理．对中国药典中葡萄糖注射液质量标准的 中仅１家企业的１批产品未标注百分浓度标识，其 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