一种氨苄西林钠的制备方法[发明专利]

[12]发明专利申请公布说明书

[21]申请号200810079947.0

[51]Int.CI.

C07D 499/70 (2006.01)A61P 31/04 (2006.01)

[43]公开日2009年7月22日[22]申请日2008.12.05[21]申请号200810079947.0

[71]申请人华北制药股份有限公司

地址050015河北省石家庄市和平东路388号[72]发明人李秋元 王欣 杨京霞 周静 李颜茹 贾

永华 刘珺 刘丹 刘娜 吴立强 李志浩 崔雅莉 田新玉 韩杰

[11]公开号CN 101486717A

[74]专利代理机构石家庄国域专利商标事务所有限公

司

代理人白海静

权利要求书 1 页 说明书 5 页

[]发明名称

一种氨苄西林钠的制备方法

[57]摘要

本发明公开一种氨苄西林钠的制备方法，它包括以下步骤：(a)制备浓度为15％～50％的异辛酸钠溶液；(b)制备氨苄西林胺盐：先将氨苄西林溶于有机溶剂中，制成氨苄西林有机溶液；脱水至水分＜1％，再与二异丙胺反应；(c)将b工序中所制备的胺盐压入结晶罐，分两次加入异辛酸钠溶液，析晶后，养晶；(d)结晶反应结束后，按照常规进行分离，洗涤及溶媒回收。该方法工艺简单，易操作，它既可进一步提高氨苄西林钠的成品质量，又便于回收利用工艺体系中的溶媒，同时还可有效降低制造成本。

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权 利 要 求 书

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1、一种氨苄西林钠的制备方法，其特征在于它包括以下步骤： (a)制备液体异辛酸钠：按照1∶0.8～1∶1.3的摩尔比，将氢氧化钠溶液加入异辛酸中反应，反应后蒸馏除去水分，降温至45℃以下，加入有机溶剂，稀释成浓度为15％～50％的异辛酸钠溶液备用；

(b)制备氨苄西林胺盐：按照1∶1.2～1∶3.05的摩尔比，称取氨苄西林和二异丙胺；将氨苄西林溶于有机溶剂中，制成氨苄西林有机溶液；用无水硫酸镁将氨苄西林有机溶液脱水至水分<1％，再与二异丙胺反应30～60分钟，除菌、过滤，滤液备用；

(c)将b>工序中所制备的胺盐压入结晶罐，分两次加入a>工序中所制备的异辛酸钠溶液，第一次加入异辛酸钠溶液总量的40％～90％，析晶后，养晶30～60分钟，再加入剩余量，养晶40～90分钟；

(d)结晶反应结束后，按照常规进行分离，洗涤及溶媒回收。 2、根据权利要求1所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征在于a>工序中所制备的异辛酸钠溶液其所含水分<1.5％。

3、根据权利要求1或2所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征在于b>工序中所说的脱水过程，反应温度控制在3～12℃。

4、根据权利要求1或2所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征在于a>工序中氢氧化钠溶液与异辛酸的反应过程，PH控制在6.5～7.5。

5、根据权利要求1或2所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征在于b>工序中的滤饼采用含有二异丙胺的有机溶剂重复洗涤1～2次，滤液留用。 6、根据权利要求5所述的氨苄西林钠的制备方法，其特征在于所说的含有二异丙胺的有机溶剂其二异丙胺的质量百分比浓度为5～25％。

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说 明 书

一种氨苄西林钠的制备方法

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技术领域

本发明涉及化合物的制备方法，具体地说是一种氨苄西林钠盐的制备方法。背景技术

氨苄西林为半合成的广谱青霉素，是世界上第一个应用于临床的广谱半合成青霉素类药物，主要用于青霉素敏感的革兰氏阳性球菌、大肠杆菌、变形杆菌、产气杆菌及流感杆菌等感染，用于泌尿系统、呼吸系统、胆道、肠道等感染的治疗。目前工业化生产氨苄西林钠的方法有三种：喷雾干燥法、冷冻干燥法和溶媒结晶法。其中喷雾干燥法、冷冻干燥法由于需使用强碱剂，且需在较高温度下进行，故β-内酰胺环容易遭到破坏而降解，所得到产品的含量、降解物质和色级等质量指标均不近人意。溶媒结晶法是用有机碱将氨苄西林溶解在有机溶剂中，加入含有钠离子的有机成盐剂，使其形成复分解反应，生成氨苄西林钠结晶。溶媒结晶法制备氨苄西林钠其质量虽通常优于其他两种方法，但其仍有许多亟待改进之处。例如，采用溶媒结晶法制备的氨苄西林钠其产品的澄清度不够稳定。现有的溶媒结晶法通常采用以下两种方法，即二氯甲烷溶媒结晶法和异丙醇溶媒结晶法。经研究发现，这两种方法所采用的有机成盐剂均为异辛酸钠，而成品中所残存的异辛酸是导致产品澄清度不稳定以及产品质量不稳的主要原因[李秋元等.结晶法氨苄西林钠工艺研究.中国抗生素杂志.2005.30(1)：56]。为进一步提高结晶法制备氨苄西林钠的成品质量，CN1666990公开了一种氨苄西林钠的制备方法，该方法首先将异辛酸钠溶入醋酸甲酯中进行纯化，再将氨苄西林三水酸溶解在无水乙醇中，与双异丙胺反应。将反应液纯化后，再与纯化过的异辛酸钠的醋酸甲酯溶液反应，反应液在结晶罐中结晶，将所得结晶物过滤、洗涤、干燥即得到氨苄西林钠成品。该方法虽然从一定程度上提高了氨苄西林钠成品质量，但其仍存在以下几方面的不足之处：1)由于该方法在体系中引入了与醋酸甲酯(沸点57℃)的沸点相近的无水乙醇(沸点78℃)，因而加大了溶媒回收的难度，增加了制造成本及环保压力；2)在结晶体系中，由于乙醇的影响，致使结晶物大多为无定型粉，导致颗粒细、杂质多、

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有效成分含量低；3)该方法所制的结晶液粘稠度高，故增加了分离、洗涤、干燥、整粒等工序的难度。发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的氨苄西林钠的制备方法，该方法相对简单，易操作，它既可进一步提高氨苄西林钠的成品质量，又便于回收利用工艺体系中的溶媒，同时还可有效降低制造成本。 本发明的目的是这样实现的： 本发明方法包括以下步骤：

(a)制备液体异辛酸钠：按照1∶0.8～1∶1.3的摩尔比，将氢氧化钠溶液加入异辛酸中反应，反应后蒸馏除去水分，降温至45℃以下，加入有机溶剂，稀释成浓度为15％～50％的异辛酸钠溶液备用；

该工序中的有机溶剂可选用一般溶媒结晶法中所使用的有机溶剂，如二氯甲烷、正丁醇、异丙醇、醋酸乙酯等或其混合物。

为了进一步保证所制成品具有良好的晶型，该工序在进行蒸馏除水时，最好将异辛酸钠溶液的含水量控制在1.5％以下；在氢氧化钠溶液与异辛酸的反应过程中PH最好控制在6.5～7.5。

(b)制备氨苄西林胺盐：按照1：1.2～1：3.05的摩尔比，称取氨苄西林和二异丙胺；将氨苄西林溶于有机溶剂中，制成氨苄西林有机溶液；用无水硫酸镁将氨苄西林有机溶液脱水至水分<1％，再与二异丙胺反应30～60分钟，除菌、过滤，滤液(即氨苄西林胺盐，以下简称胺盐)备用； b>工序中的有机溶剂可与a>工序中的有机溶剂相同。

为了进一步提高成品质量，在b>工序中的滤饼最好采用含有二异丙胺的有机溶剂重复洗涤1～2次，滤液留用。含有二异丙胺的有机溶剂，其中二异丙胺的质量百分比浓度最好控制在5～25％。在所说的脱水过程中，反应温度最好控制在3～12℃。

(c)将b>工序中所制备的胺盐压入结晶罐，分两次加入a>工序中所制备的异辛酸钠溶液，第一次加入异辛酸钠溶液总量的40％～90％；析晶后，养晶30～60分钟，再加入剩余量，养晶40～90分钟；

(d)结晶反应结束后，按照常规进行分离，洗涤及溶媒回收。 本发明的创新之处表现在以下几个方面：

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1、本发明方法采用直接酸碱反应制备液体异辛酸钠，使含有碱溶液的异辛酸钠作为有机成盐剂直接参与成盐反应，从而不仅简化了生产工序，降低了生产成本，提高了成品质量，同时也避免了现有方法在纯化异辛酸钠过程中所导致的溶媒回收难的问题。

2、本发明采用二次加入法加入异辛酸钠，有效控制了氨苄西林钠无定型粉的产生，改善了结晶晶体的形状，增强了结晶粉的流动性，从而降低了产品在分离、洗涤、干燥等工序中的难度，同时还省略了整粒工序。

3、本发明方法所制备的氨苄西林钠成品具有质量稳定，降解物低，有效成分含量高等特点。

本发明方法的有益效果通过以下对比实验等到了证实。 含量(按氨苄

澄清度

色级

西林无水物计

总重量的75％<100

实施例1

0.25#

产品

粉子，无需整粒总重量的75％<100

实施例2

0.25#

产品

粉子，无需整粒总重量的80％<100

实施例3

0.25#

产品

粉子，无需整粒

对照例

0.5#

产品

黄绿2#

88.6％

1.8

粒

硬饼，需整

——

黄绿1.5#

93.1％

0.3

目，流动性

12％

黄绿1.5#

91.5％

0.3

目，流动性

10％

黄绿1.5#

94.2％

0.3

目，流动性

15％

吸碘物(％)

颗粒度

降低成本(与对照例相比)

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注：对照例产品按照CN1666990公开的制备氨苄西林钠的实施例所述方法制造。

产品质量指标按照2005版药典所述方法测定。

2005版药典对氨苄西林钠的质量要求：澄清度≤1#，色级≤黄绿3#，含量(按氨苄西林无水物计)≥85.0％。 具体实施方法 实施例1

a)液体异辛酸钠的制备：首先加入250L纯化水于碱配置罐中，称量75kg氢氧化钠加入，搅拌至溶解。按与氢氧化钠摩尔比1∶1.1计算异辛酸加入量，将异辛酸抽入反应罐中。将配置好的氢氧化钠溶液搅拌下压入置有异辛酸的反应罐中，PH控制在6.5～7.5之间，搅拌30分钟。

打开夹套蒸汽阀，加热温度85～100℃，真空表压<-0.06MPa，减压蒸出水份大约250L，在残留液中加入正丁醇200L并加热进行共沸带水，检测终点测定异辛酸钠溶液所含水分<1.25％时，开冷盐水降温至≤35℃时，加入二氯甲烷800L左右，稀释至浓度为约为35％的异辛酸钠溶液备用。

b)氨苄西林胺盐的制备：称取氨苄西林100kg，按照氨苄西林与二异丙胺的摩尔比为1∶1.2，称取二异丙胺；将氨苄西林溶于1500L二氯甲烷中，制成氨苄西林有机溶液；加入无水硫酸镁45kg，温度控制在3～12℃，将氨苄西林有机溶液脱水至水分<1％(此时检测水分为0.58％)后加入二异丙胺，搅拌，反应30～60分钟，除菌、过滤，滤饼用含有150L二氯甲烷、7.5L二异丙胺的有机溶液重复洗涤1次，合并滤液(即胺盐)后备用。

c)将b>工序中所制备的胺盐压入结晶罐，变频器频率调至30Hz，将a)工序所制备的液体异辛酸钠的80％加入结晶罐中，搅拌，养晶40分钟后，加入剩余量的异辛酸钠。再养晶40分钟，放料。

d)用120L二氯甲烷对结晶罐以及离心机中的湿晶体洗涤后，甩干。将湿晶干燥得到氨苄西林钠成品。母液用纯化水洗涤分相后，重相打至回收，控制塔顶温度43℃精馏回收二氯甲烷，回收成品水分0.5％。控制塔顶温度117℃回收正丁醇。 实施例2

a)液体异辛酸钠的制备：首先加入250L纯化水于碱配置罐中，称量75kg

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氢氧化钠加入，搅拌至溶解。按与氢氧化钠摩尔比1∶0.8计算异辛酸加量，将异辛酸抽入反应罐中。将配置好的氢氧化钠溶液搅拌下压入置有异辛酸的反应罐中，搅拌60分钟。打开夹套蒸汽阀，减压蒸出水份约大200L，在残留液中加入异丁醇300L并加热进行共沸带水，检测终点测定异辛酸钠溶液所含水分<1.25％时，再加入异丁醇，稀释至浓度为50％的异辛酸钠溶液备用。 b)氨苄西林胺盐的制备：称取氨苄西林100kg，按照氨苄西林与二异丙胺的摩尔比为1∶2.5，称取二异丙胺；将氨苄西林溶于1200L异丁醇中，制成氨苄西林有机溶液；加入无水硫酸镁50kg，将氨苄西林有机溶液脱水至水分<1％后，加入二异丙胺，搅拌，反应30～60分钟，除菌、过滤，滤液(即胺盐)备用。

c)将b>工序中所制备的胺盐压入结晶罐，将a)工序所制备的液体异辛酸钠的40％加入结晶罐中，搅拌，养晶60分钟后，加入剩余量的异辛酸钠。再养晶90分钟，放料。

d)结晶反应结束后，按照常规进行分离，洗涤及溶媒回收。 实施例3

a)液体异辛酸钠的制备：首先加入250L纯化水于碱配置罐中，称量75kg氢氧化钠加入，搅拌至溶解。按与氢氧化钠摩尔比1∶1.3计算异辛酸加量，将异辛酸抽入反应罐中。将配置好的氢氧化钠溶液搅拌下压入置有异辛酸的反应罐中，搅拌60分钟。减压蒸出水份约大250L，降温至25℃左右后，再加入二氯甲烷，稀释至浓度为15％的异辛酸钠溶液备用。

b)氨苄西林胺盐的制备：称取氨苄西林100kg，按照氨苄西林与二异丙胺的摩尔比为1∶3.0，称取二异丙胺；将氨苄西林溶于1000L二氯甲烷中，制成氨苄西林有机溶液；加入无水硫酸镁40kg，将氨苄西林有机溶液脱水至水分<1％后，加入二异丙胺，搅拌，反应30～60分钟，除菌、过滤，滤饼用含有100L正丁醇、25L二异丙胺的有机溶液重复洗涤2次后，合并滤液(即胺盐)备用。 c)将b>工序中所制备的胺盐压入结晶罐，将a)工序所制备的液体异辛酸钠的90％加入结晶罐中，搅拌，养晶30分钟后，加入剩余量的异辛酸钠。再养晶40分钟，放料。

d)结晶反应结束后，按照常规进行分离，洗涤及溶媒回收。 上述实施例仅用于进一步说明本发明方法，其并不以任何形式本发明。

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