HBeAg阳性慢性乙型肝炎的抗病毒治疗研究进展

HBeAg阳性慢性乙型肝炎的抗病毒治疗研究进展

慢性乙型肝炎（CHB）已成为全球最关注的疾病之一，每年导致约100万人死于慢性乙型肝炎相关的肝硬化和肝细胞癌，抗病毒则成为慢性乙型肝炎治疗的关键。对于CHB患者，抗病毒治疗首先要实现对HBV的免疫学控制，进而阻止疾病的的进展。对于HBeAg阳性患者CHB患者，获得HBeAg血清学转换意味着达到免疫控制。近年来，干扰素（IFN）、核苷（酸）类似物（NUC）的抗病毒疗效已得到全球公认，同时不可避免地尤其是HBeAg阳性慢性乙型病毒感染患者，可能存在一些治疗过早或过于积极的问题。正确评估HBeAg阳性慢性乙型病毒感染的疾病阶段，选择最佳治疗时期，最好地运用这些药物，单独或联合或序贯治疗，最大程度地发挥它们的作用，从而保证高效、持久的应答，仍是值得关注与探讨的话题。

慢性HBV感染的自然病程分為4个不同的时期，即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（HBV非活动复制期）和再活化（HBeAg阴性慢性乙型肝炎）。患者在免疫清除和再活化期，有ALT和HBVDNA水平升高，是抗病毒治疗的最佳时期[1]。患者在免疫耐受期，以病情监测为主，但其中一部分患者需考虑年龄、有无肝硬化、肝癌家族史来选择抗病毒治疗[2-4]。干扰素（IFN）、核苷和核苷酸类药物两大类药物在抑制病毒复制、延缓疾病进展、提高患者生活质量方面起到了重要作用。如何评估、选择最宜治疗患者及最佳治疗时期，如何评估治疗应答情况及治疗终点，如何最好地运用这些药物及最大程度地实现高效、持久的应答，本文将从这三方面综述如下。

1 HBeAg阳性慢性乙型病毒感染患者疾病阶段评估及治疗时期选择

1.1 免疫耐受阶段 免疫耐受阶段为慢性HBV感染自然病程的第一阶段，其特点是HBV复制活跃，HBeAg阳性，HBVDNA滴度较高，一般超过1.0+7E copies/mL，血清ALT水平正常或轻度升高，肝组织学无明显异常。免疫耐受期可以持续数年甚至数十年，因为耐受阶段患者组织学进展及anti-HBe血清学转换的发生率较低，所以推荐延迟治疗[2-4]。

1.2 免疫活动期 患者从免疫耐受消失进入免疫活跃阶段，这一阶段可持续数月到数年。表现为HBVDNA滴度下降，ALT升高和肝组织学坏死炎症、纤维化等表现。根据此阶段ALT及HBVDNA水平可分为以下两种情况。

1.2.1 明显活动期（ALT>2×ULN（正常值上限）和HBVDNA>20000 IU/mL）的HBeAg阳性慢性乙肝 綜合欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝脏研究学会（AASLD）、亚太肝脏研究学会（APALS）和我国慢性乙肝治疗指南，推荐所有ALT>2×ULN（正常值上限）和HBVDNA>20000 IU/mL的HBeAg阳性慢性乙肝患者应该抗病毒治疗，高ALT水平和高HBVDNA载量的患者普遍存在强烈的坏死性炎症反应和不同程度的纤维化，治疗前肝活检不被认为是必须的，因为它不会改变治疗的决策[2-4]。1.2.2 ALT轻度升高和/或HBVDNA0.05）。既往ETV经治甚至多重耐药的患者可以选择换用TDF，或ETV与TDF联用治疗方案。3.2

IFN治疗HBeAg阳性慢性乙肝的疗效 慢性乙肝的治疗最初使用普通干扰素，IFN具有调节免疫，兼抗病毒作用，聚乙二醇化干扰素α（PegIFNα）治疗CHB患者，HBVDNA抑制及HBeAg血清转换率均优于普通干扰素治疗者[24]。IFN可以通过有限疗程使实现部分患者治疗后的持久免疫应答，但副作用较多，患者耐受性较差，仅能使25%～45.3%的患者持续应答[25-26]。因此，以干扰素为基础的优化治疗策略成为近年来探索的重点，主要包括基线特征指導治疗策略（BGT）和应答指导治疗策略（RGT）。

3.2.1 干扰素初治患者 BGT策略通过基线因素预测患者对抗病毒药物的应答情况，主要用于评估干扰素初治的患者。国际多中心临床试验显示，对HBeAg阳性的慢性乙型肝患者，以PegIFNα-2α治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%～36%，HBsAg转换率可达3%，其中基线ALT（2～5）×ULN患者停药24周HBeAg血清学转换率为44.8%，ALT（5～10）×ULN患者为61.1%[27]。停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%[28]。一项回顾性研究纳入PEG-IFNα-2αⅢ期临床研究和NEPTUNE研究的443例HBeAg阳性CHB患者（其中89%亚洲人群，90%为基因B型和C型），旨在开发PEG-IFNα-2α基线预测评分系统，评估患者通过有限疗程获得应答的几率。结果提示，HBsAg20 000 IU/mL，考虑停止治疗，建议换用NUC，首先推荐替诺福韦，有替诺福韦禁忌证或无法耐受给予恩替卡韦[30]。

针对起始IFN治疗无应答或获得SVR的可能性很低，也有尝试短期IFN治疗后序贯NAs治疗。文献[31]研究表明，PEG-IFN治疗52周无应答的患者序贯NAs治疗，部分患者可实现SVR和HBsAg水平的下降。近年有研究提出，对于高病毒载量的CHB患者序贯疗法可能比长效IFN单药治疗更有效。该研究中实验组先接受ETV治疗12周，再以ETV联合长效IFN治疗12周，最后以长效IFN单独治疗36周，对照组20例患者仅接受长效IFN治疗48周。结果发现，序贯治疗组与单药组相比，持续性病毒学应答为60%和10%，HBeAg血清学转换率为75%和40%。因此序贯疗法疗效更佳。对于已经实现病毒学抑制的CHB患者换用长效IFN，可能增加HBeAg血清学转换率[32]。

3.2.3 PEG-IFN治疗NUC经治患者 NEWSWITH研究显示NUC（ETV、LAM、ADV（阿德福韦酯））经治未达到满意终点的患者继续换用PEG-IFNα-2α治疗48周，HBsAg清除率可达16.5%，尤其是部分优势患者，即PEG-IFNα-2a治疗前HBVDNA低于检测下限，HBeAg清除且HBsAg定量低水平（<1500 IU/ml）者，HBsAg清除率可达31.2%。综合基线与24周HBsAg水平可预测PEG-IFNα-2α治疗NUC经治患者的HBsAg清除率[33]。Ning等[34]研究中纳入197例ETV经治9～36个月的HBeAg阳性患者，随机按人数1∶1分配到长效IFN组和ETV组，经过48周治疗，14.9%IFN组和6.1%ETV组患者获得了HBeAg清除（P＜0.05），8.5%IFN组患者获得了HBsAg阴转，而ETV组无HBsAg阴转。因此，NUC经治患者继续NUC治疗可能不会/很少出现HBeAg消失和血清学转换。然而，一些小的队列研究发现序贯联合治疗（在NUC经治基础上追加PEG-IFN）可以实现较高的HBsAg清除率。一项序贯联合治疗队列研究显示，既往接受核苷和核苷酸类药物治疗2年未实现HBeAg血清学转换的192例CHB患者，PEG-IFN序贯联合NUC治疗组比NUC单药治疗组的完全病毒学应答率更高

（60.24% VS 13.80%），HBsAg阴转率也更高（27.7% VS 0）[35]。另外，由于实验设计和纳入标准的不同，目前已有的几个大样本研究并未显示NUC经治基础上加用长效IFN比换用长效IFN更有优势。随着越来越多关于联合治疗的研究结果被发现，NUC经治基础上加用长效IFN可能比换用长效IFN更加合理及合适[36]。IFN和NAs有着不同的作用机制，IFN具有调节免疫，兼抗病毒作用，而核苷（酸）类药物主要为抗病毒作用，从理论上分析，两者的联合/序贯治疗应该能达到协同作用，而这一假设的证实有待于对CHB发病机制及药物作用靶点的更深入研究。HBV感染是一最常見的病毒感染，CHB抗病毒治療的目的是持续抑制HBV复制，延缓和阻止肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生。HBeAg血清学转换与HBVDNA滴度下降、肝组织活动性炎症消失相关，因此血清学转换成为HBeAg阳性CHB患者的治疗目标。HBeAg阳性状态贯穿于患者免疫耐受期、免疫清除期和HBeAg阴性慢性乙型肝炎再活化期。HBeAg阳性慢性乙肝患者的治疗需考虑到患者的年龄、病期、有无肝硬化或肝癌家族史、是否同意治疗的意愿，治疗前正确评估病情，对于有治疗适应症的患者，选择最佳抗病毒药方案，根据患者对治疗的反应调整下一步治疗方案及疗程，从而实现慢性乙肝抗病毒的优化治疗。

对HBeAg阳性慢性乙肝患者如用NUCs抗病毒治疗，ETV或TDF等强效低耐药等NUCs是抑制HBV复制最有效的药物，对于核苷（酸）类药物初治患者，如果经济条件允许，应首先考虑恩替卡韦或TDF或LDT进行抗病毒治疗。对于单药治疗未达到理想病毒学应答患者，NUCs联合用药在HBeAg血清转换方面可能具有优势。既往ETV经治甚至多重耐药的患者可以选择换用TDF，或ETV与TDF联用治疗方案。PEG-IFN 48周治疗被推荐作为HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的一线治疗。针对起始IFN治疗无应答或获得SVR可能性很低的患者，可尝试短期IFN治疗后序贯NAs治疗。NUCs类药物经治、期待HBeAg和HBsAg血清学转换的患者，可以考虑联合PEG-IFN，是加用联合还是序贯联合还有待更具体指导。基线HBsAg定量水平、HBV基因型、ALT水平、HBVDNA滴度可作为IFN抗病毒疗效的预测因素，治疗24周HBsAg及HBV-DNA应答水平可为下一步抗病毒策略的调整提供依据，如何实现经治患者的RGT策略等问题还有待进一步探索。总之，实现CHB的治愈，在目前药物条件下探索更加安全高效的治疗方案刻不容缓，除此之外，HBV的清除迫切需要新药的研发。

参考文献

[1] Morgan M，Keeffe E.Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B： 2009 update[J]. Minerva Gastroenterologica Edietologica，2009，55（1）：5-22.

[2] European Association for the Study of the L.EASL clinical practice guidelines：Management of chronic hepatitis B virus infection[J].Journal of Hepatology，2012，57（1）：167-185.

[3] Lok A S，Mcmahon B J.Chronic hepatitis B：update 2009[J].Hepatology，2009，50（3）：661-662.

[4] Papatheodoridis G V.Hepatitis B virus treatment： Which patients can have treatment deferred[J].Clinical Liver Disease，2013，2（1）：15-17.

[5] Chan H L，Chan C K，Hui A J，et al.Effects of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B e antigen-positive patients with normal levels of alanine aminotransferase and high levels of hepatitis B virus DNA[J].Gastroenterology，2014，146（5）：1240-1248.

[6] Chang T T，Gish R G，De Man R，et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].New England Journal of Medicine，2006，354（10）：1001-1010.

[7] Marcellin P，Heathcote E J，Buti M，et al.Tenofovir disoproxil fumarate versus adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B[J].New England Journal of Medicine，2008，359（23）：2442-2455.

[8] Chang T T，Lai C L，Kew Yoon S，et al Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2010，51（2）：422-430.

[9] Marcellin P，Gane E，Buti M，et al.Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B：a 5-year open-label follow-up study[J].The Lancet，2013，381（9865）：468-475.

[10] Marcellin P，Gane E J，Tsai N，et al.Seven years of treatment with tenofovir DF for chronic hepatitis B virus infection is safe and well tolerated and associated with sustained virological， biochemical and serological responses with no detectable resistance[J].Hepatology，2013，58（Suppl 1）：S926.[11] Heathcote E J，Marcellin P，Buti M，et al.Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2011，140（1）：132-143.

[12] Reijnders J G，Perquin M J，Zhang N，et al.Nucleos（t）ide analogues only induce temporary hepatitis Be antigen seroconversion in most patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2010，139（2）：491-498.

[13] Wang Y，Thongsawat S，Gane E J，et al.Efficacy and safety of continuous 4-year telbivudine treatment in patients with chronic hepatitis B[J].Journal of Viral Hepatitis，2013，20（4）：e37-46.

[14] Van Nunen A，Hansen B，Suh D，et al.Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B： relation to type of therapy and pretreatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase[J].Gut，2003，52（3）：420-424.

[15] Liaw Y F，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results： telbivudine Is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J].Gastroenterology，2009，136（2）：486-495.

[16] Dienstag J L，Goldin R D，Heathcote E J，et al.Histological outcome during long-term lamivudine therapy[J].Gastroenterology，2003，124（1）：105-117.

[17] Marcellin P，Chang T T，Lim S G，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2008，48（3）：750-758.

[18] Chang T T，Liaw Y F，Wu S S，et al.Long-term entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B[J].Hepatology，2010，52（3）：886-893.

[19] Papatheodoridis G V，Manolakopoulos S，Dusheiko G，et al.Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection[J].The Lancet Infectious Diseases，2008，8（3）：167-178.

[20] Papatheodoridis G V，Lampertico P，Manolakopoulos S，et al.Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients receiving nucleos（t）ide therapy： a systematic review[J].Journal of Hepatology，2010，53（2）：348-356.

[21] Vlachogiannakos J，Papatheodoridis G.Hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients under antiviral therapy[J].World Journal of Gastroenterology，2013，19（47）：8822-8830.

[22] O’Brien C G，Ha N B，Trinh H N，et al.702 Rescue Therapy With Entecavir （ETV） Plustenofovir （TDF） Combination Therapy Compared to ETV Monotherapy in Chronic Hepatitis B （CHB） Patients With Partial Response to ETV 0.5 mg Daily[J].Gastroenterology，2014，146（5）：S-924-S-5.[23] Lu L，Nguyen V G，Trinh H N，et al.Tenofovir （TDF） Monotherapy Rescue Therapy is Comparable to Tenofovir and Entecavir （ETV） Combination Rescue Therapy in ETV Partial Responders[J].Hepatology，2013，58（1）：704A-A.

[24] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases Chinese，Medical Association.The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B： a 2015 update[J].J Clin Hepatol，2015，31（12）：1941-1960.

[25] Liaw Y F，Kao J H，Piratvisuth T，et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B： a 2012 update[J].Hepatology International，2012，6（3）：531-561.

[26] Zhuang H.Updates of EASL clinical practice guidelines： management of chronic hepatitis B virus infection[J].Chinese Journal of Hepatology，2012，20（6）：427.

[27] Liaw Y F，Jia J D，Chan H L，et al.Shorter durations and lower doses of peginterferon alfa-2a are associated with inferior hepatitis B e antigen seroconversion rates in hepatitis B virus genotypes B or C[J].Hepatology，2011，54（5）：1591-1599.

[28] Piratvisuth T，Lau G，Chao Y C，et al.Sustained response to peginterferon alfa-2a （40 kD） with or without lamivudine in Asian patients with HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B[J].Hepatology International，2008，2（1）：102-110.

[29]竇曉光.应答指导治疗策略在聚乙二醇干扰素治疗乙型肝炎病毒e抗原阳性慢性乙型肝炎患者中的应用[J].中华传染病杂志，2013，31（10）：623-625.

[30]万谟彬，窦晓光.2013年版英国《儿童，青年和成人慢性乙型肝炎诊断和管理指南》解读[J].中华肝脏病杂志，2014，22（8）：561-566.

[31] Chan H L，Leung N W，Hui A Y，et al.A randomized， controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B： comparing pegylated interferon-α2b and lamivudine with lamivudine alone[J].Annals of Internal Medicine，2005，142（4）：240-250.

[32] Boglione L，D’Avolio A，Cariti G，et al.Sequential therapy with entecavir and PEG-INF in patients affected by chronic hepatitis B and high levels of HBV-DNA with non-D genotypes[J].Journal of Viral Hepatitis，2013，20（4）：e11-e19.

[33] Hu P，Jia S，Zhang W H，et al.A multi-center randomized study on the efficacy and safety of switching to peginterferon alpha-2a （40KD） for 48 or 96 weeks in HBeAg positive CHB patients with a prior NUC history for 1 to 3 years： an interim analysis of NEW SWITCH study[J].Hepatology，2014，60（6）：1273A：1274A.

[34] Ning Q，Han M，Sun Y，et al.Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B： a randomised open-label trial （OSST trial）[J].Journal of Hepatology，2014，61（4）：777-784.

[35] Li G，Yu Y，Chen S，et al.O117 Sequential combination therapy with nucs and peg-ifn in hbeag positive chb patients with prior long-term exposure to nucs[J].Journal of Hepatology，2014，60（1）：S49.

[36] Thimme R，Dandri M.Dissecting the divergent effects of interferon-alpha on immune cells： time to rethink combination therapy in chronic hepatitis B[J].Journal

of Hepatology，2013，58（2）：205-209.